Pasireotide

Signifor (kurz wirksam), Signifor LAR (Depot), SOM230, Pasireotiddiaspartat / Pasireotidpamoat

Sexualgesundheit, Hormone & Signalwege

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Hinweis zu diesem Profil. Pasireotide ist ein zugelassenes verschreibungspflichtiges Arzneimittel bei Morbus Cushing und Akromegalie und keine reine Forschungssubstanz. Diese Seite erklärt die veröffentlichte Wissenschaft. Eine Anwendung in der Community bzw. in Eigenregie ist im Wesentlichen nicht dokumentiert. Unter den Peptiden fällt es dadurch auf, dass es bei den meisten Anwendern einen hohen Blutzucker verursacht.

Zusammenfassung

Klasse: Synthetisches zyklisches Hexapeptid (6 Aminosäuren, einschließlich nicht natürlicher Reste) — ein Somatostatin-Analogon der zweiten Generation mit Wirkung an mehreren Rezeptoren
Mechanismus: Aktiviert vier der fünf Somatostatinrezeptoren (SSTR1, 2, 3 und besonders SSTR5), um ACTH aus kortikotropen Hypophysentumoren und GH aus somatotropen Tumoren zu unterdrücken, die schlecht auf Octreotide oder Lanreotide ansprechen
Untersuchte Applikationswege: Subkutane Injektion zweimal täglich (Signifor); intramuskuläres Depot alle 4 Wochen (Signifor LAR)
Halbwertszeit: ~12 h nach subkutaner Injektion (ermöglicht zweimal tägliche Dosierung); LAR setzt über ~4 Wochen frei, Steady State nach ~3 Injektionen
Lagerung: Ampullen: Raumtemperatur (unter 25 °C), vor Licht schützen. LAR-Kit: gekühlt lagern bei 2–8 °C, 30 min vor dem Mischen auf Raumtemperatur bringen
Rechtlicher Status: Zugelassenes Arzneimittel (EU 2012, US Dez. 2012 bei Morbus Cushing; LAR bei Akromegalie US Dez. 2014 und EU 2014; LAR bei Morbus Cushing EU 2017, US 2018). Inzwischen vermarktet von Recordati Rare Diseases

Dosen entsprechen den Angaben aus Studien oder der Community — niemals Empfehlungen.

1Was es ist

Pasireotide wurde in den 2000er-Jahren von Novartis entwickelt, um eine Einschränkung von Octreotide und Lanreotide zu beheben: Diese beiden binden hauptsächlich SSTR2, und manche Hypophysentumoren — besonders die ACTH-produzierenden Tumoren des Morbus Cushing und ein Teil der GH-produzierenden Tumoren — exprimieren mehr SSTR5 als SSTR2. Pasireotide bindet SSTR5 etwa 40-mal fester als Octreotide, behält SSTR2 bei und fügt SSTR1 und SSTR3 hinzu. Es ist ein Ring aus sechs Aminosäuren, kleiner als der aus acht bei Octreotide.

Es war das weltweit erste zugelassene Arzneimittel, das beim Morbus Cushing auf den Hypophysentumor selbst zielt (2012), und eine Zweitlinienoption bei Akromegalie für Patienten, die mit Analoga der ersten Generation nicht kontrolliert sind. Sein breiteres Rezeptorprofil hat seinen Preis: Durch die Aktivierung von SSTR5 auf den Betazellen des Pankreas und den L-Zellen des Darms unterdrückt es Insulin und die Inkretinhormone GLP-1 und GIP, und die meisten Patienten entwickeln einen erhöhten Blutzucker.

2Wie es vermutlich wirkt

Bindungsaffinitäten (nanomolar): SSTR5 > SSTR2 ≈ SSTR3 > SSTR1; im Wesentlichen keine Aktivität an SSTR4 (Bruns 2002, Eur J Endocrinol).

In kortikotropen Adenomen verringert die SSTR5-Aktivierung die Synthese und Freisetzung von ACTH und senkt so das Cortisol; Octreotide versagt hier teilweise, weil hohes Cortisol SSTR2, nicht aber SSTR5 herunterreguliert.

In somatotropen Adenomen unterdrückt die duale SSTR2/SSTR5-Aktivierung GH in Tumoren mit geringer SSTR2-Dichte und senkt IGF-1.

Direkte antiproliferative Wirkungen verkleinern die Tumoren bei einem Teil der Patienten.

Die Hyperglykämie entsteht hauptsächlich durch eine unterdrückte Ausschüttung von Insulin und Inkretinen; die Insulinsensitivität bleibt relativ erhalten, weshalb GLP-1-basierte Arzneimittel und DPP-4-Hemmer die bevorzugten Gegenmaßnahmen sind.

Ein Somatostatinanalogon, das am stärksten an SSTR5 statt an SSTR2 bindet. Deshalb senkt es bei Morbus Cushing ACTH, wo octreotide das nicht tut – die beiden Rezeptorformen in der Abbildung machen den gesamten Unterschied aus.Schema — nicht maßstabsgetreu

3Was die Forschung zeigt

Morbus Cushing

Eine Phase-3-Studie (n=162) mit 0.6 oder 0.9 mg zweimal täglich fand nach 6 Monaten ein normales freies Cortisol im Urin bei 15% bzw. 26%, mit Cortisolabfall bei den meisten Patienten und Verbesserungen von Blutdruck, Gewicht und Lebensqualität; hyperglykämiebezogene unerwünschte Ereignisse traten bei 73% auf (Colao 2012, NEJM). Eine Phase-3-Studie mit LAR (n=150) fand, dass 41% der Patienten unter 10 oder 30 mg monatlich nach 7 Monaten ein normalisiertes Cortisol erreichten (Lacroix 2018, Lancet Diabetes Endocrinol). [2][3]

Akromegalie, Erstlinie

C2305 (n=358) verglich Pasireotide LAR 40 mg mit Octreotide LAR 20 mg bei medikamentös unbehandelten Patienten: biochemische Kontrolle 31.3% vs. 19.2% nach 12 Monaten (Colao 2014, J Clin Endocrinol Metab). [4]

Akromegalie, unzureichend kontrolliert unter Analoga der ersten Generation

PAOLA (n=198) randomisierte Patienten auf Pasireotide LAR 40 oder 60 mg oder auf fortgesetztes Octreotide/Lanreotide: Kontrolle nach 24 Wochen bei 15% und 20% vs. 0% (Gadelha 2014, Lancet Diabetes Endocrinol). Dies ist die Grundlage seiner Positionierung als Zweitlinientherapie. [5]

Bewertet A/B (mixed)

Neuroendokrine Tumoren, Karzinoid-Syndrom, Dumping-Syndrom, postoperative Pankreasfistel

Pasireotide war Octreotide bei refraktären Karzinoid-Symptomen nicht überlegen; eine monozentrische fand, dass es Fisteln nach Pankreatektomie verringerte (Allen 2014, NEJM), spätere Studien waren jedoch uneinheitlich. Für diese Anwendungen nicht zugelassen. [7]

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

Hyperglykämie ist die prägende Nebenwirkung — erhöhte Glukose bei etwa 57–73% der Patienten und neuer Diabetes bei etwa einem Viertel bis einem Drittel, typischerweise innerhalb der ersten 3 Monate auftretend. Außerdem Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen, Gallensteine (~20–30%), Müdigkeit, Kopfschmerzen, Reaktionen an der Injektionsstelle, Haarausfall, Bradykardie und QT-Verlängerung (EKG-Überwachung empfohlen), erhöhte Leberenzyme und beim Morbus Cushing das Risiko einer Überkorrektur bis zum Cortisolmangel (Hypokortisolismus), wenn der Tumor anspricht. Hypothyreose und verringertes B12 wie bei anderen Analoga.

Aus der Community

keine dokumentiert.

Theoretisch. bei jemandem ohne Hypophysentumor würde das Arzneimittel erwartungsgemäß die Glukose erhöhen und GH sowie Insulin unterdrücken, ohne jeden Vorteil.

Wechselwirkungen. QT-verlängernde Arzneimittel und Antiarrhythmika; Betablocker und Calciumkanalblocker (Bradykardie); Ciclosporin (verringerte Resorption); Bromocriptin (erhöhte Spiegel); Insulin und Antidiabetika (Dosisanpassungen, meist nach oben); beim Morbus Cushing kann eine Glukokortikoid-Substitution notwendig werden.

Marker, die Forschende häufig überwachen

Gemäß Fachinformation, mit Schwerpunkt auf der Glukose:

Marker	Warum er beobachtet wird
Nüchternglukose und HbA1c	vor Beginn, in den ersten 3 Monaten wöchentlich (Empfehlung der Fachinformation), danach regelmäßig; der wichtigste einzelne Überwachungspunkt.
Freies Cortisol im Urin (24 Stunden), spätabendliches Speichelcortisol, morgendliches Serumcortisol	Ansprechen beim Morbus Cushing und Erkennung einer Übersuppression (Hypokortisolismus).
IGF-1 und GH	Ansprechen bei Akromegalie.
EKG (QTc) und Herzfrequenz	zu Beginn und nach Dosisänderungen; Kalium und Magnesium zuerst ausgleichen.
Leberenzyme	zu Beginn, dann nach 2–3 Wochen und regelmäßig.
Gallenblasen-Ultraschall	zu Beginn und alle 6–12 Monate.
TSH/freies T4, Vitamin B12	regelmäßig.
Hypophysen-MRT	Verlaufskontrolle der Tumorgröße bei beiden Indikationen.

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Rekonstitution und Handhabung

Kurz wirksames Signifor ist eine gebrauchsfertige Lösung in Einzeldosis-Ampullen (0.3, 0.6, 0.9 mg/mL) zur Selbstinjektion in Oberschenkel oder Bauch. Signifor LAR ist ein Mikrosphärenpulver, das unmittelbar vor der tiefen intramuskulären (glutealen) Injektion durch medizinisches Fachpersonal mit dem beiliegenden suspendiert werden muss. Der Rechner ist nicht anwendbar.

6Häufig zusammen untersucht mit

Octreotide (Profil 124) und Lanreotide (Profil 125), die Vergleichswirkstoffe der ersten Generation; Cabergolin sowie Ketoconazol, Metyrapon oder Osilodrostat beim Morbus Cushing; Pegvisomant bei Akromegalie. Metformin, DPP-4-Hemmer und GLP-1-Rezeptoragonisten sind die untersuchten Gegenmaßnahmen bei Pasireotide-bedingter Hyperglykämie (Samson 2021, J Clin Endocrinol Metab).

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

Region	Status (geprüft am —)
Vereinigte Staaten	Von der FDA zugelassen: Signifor subkutan bei Morbus Cushing, wenn eine Operation nicht infrage kommt oder erfolglos war (Dez. 2012); Signifor LAR bei Akromegalie (Dez. 2014) und Morbus Cushing (2018)
Europäische Union	Von der EMA zugelassen: Signifor (2012, Morbus Cushing); Signifor LAR bei Akromegalie (2014) und Morbus Cushing (2017)
Vereinigtes Königreich	Von der MHRA zugelassen; verschreibungspflichtig, Anwendung durch endokrinologische Fachärzte
Australien	Bei der TGA registriert für Morbus Cushing und Akromegalie †
Südafrika	Registrierungsstatus †
Sport	Nicht auf der WADA-Verbotsliste

8Offene Fragen

Ob ein Profiling der Rezeptorexpression vor der Behandlung vorhersagen kann, wer ansprechen und wer hauptsächlich eine Hyperglykämie bekommen wird.
Die beste Strategie bei Pasireotide-induzierter Hyperglykämie und ob diese nach dem Absetzen vollständig reversibel ist.
Langfristige kardiovaskuläre Sicherheit angesichts der Wirkungen auf QT und Herzfrequenz (Bradykardie) bei Patienten, die bereits ein Cushing-bedingtes kardiovaskuläres Risiko haben.

9Quellen

1Bruns C et al. (2002). SOM230: a novel somatostatin peptidomimetic with broad somatotropin release inhibiting factor (SRIF) receptor binding and a unique antisecretory profile. Eur J Endocrinol. PubMed · DOI
2Colao A et al. (2012). A 12-month phase 3 study of pasireotide in Cushing's disease. NEJM. PubMed · DOI
3Lacroix A et al. (2018). Efficacy and safety of once-monthly pasireotide in Cushing's disease: a 12 month clinical trial. Lancet Diabetes Endocrinol. PubMed · DOI
4Colao A et al. (2014). Pasireotide versus octreotide in acromegaly: a head-to-head superiority study. J Clin Endocrinol Metab. PubMed · DOI
5Gadelha MR et al. (2014). Pasireotide versus continued treatment with octreotide or lanreotide in patients with inadequately controlled acromegaly (PAOLA). Lancet Diabetes Endocrinol. PubMed · DOI
6Henry RR et al. (2013). Hyperglycemia associated with pasireotide: results from a mechanistic study in healthy volunteers. J Clin Endocrinol Metab. PubMed · DOI
7Allen PJ et al. (2014). Pasireotide for postoperative pancreatic fistula. NEJM. PubMed · DOI
8Recordati Rare Diseases. Signifor and Signifor LAR prescribing information (current labels). PubMed

Die Quellen werden PubMed/DOI-Kennungen zugeordnet; bis dahin suchen die Links die Quelle in PubMed.

† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.

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Selbstberichtete Nebenwirkungen Phase 2

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