Nesiritide

Natrecor, rekombinantes humanes natriuretisches Peptid Typ B (rhBNP), Noratak (Schweiz)

Herz-Kreislauf

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Hinweis zu diesem Profil. Nesiritide war ein zugelassenes intravenöses Krankenhausmedikament bei akuter Herzinsuffizienz. Es ist identisch mit einem Hormon, das das Herz natürlicherweise bildet, und der Blutspiegel desselben Moleküls (BNP) gehört zu den am häufigsten angeforderten Herztests. Das Medikament selbst wurde vom US-Markt genommen und war anderswo nie breit zugelassen. Diese Seite erläutert das natürliche Hormon, das Medikament und warum es in den Hintergrund trat.

Zusammenfassung

Klasse: Rekombinantes humanes natriuretisches Peptid Typ B: ein ringförmiges Peptid aus 32 Aminosäuren mit einer Disulfidbrücke, in der Sequenz identisch mit dem von Herzmuskelzellen freigesetzten Hormon; in E. coli hergestellt
Mechanismus: Aktiviert den natriuretischen Peptidrezeptor A und erhöht cGMP, was Arterien und Venen erweitert, die Füllungsdrücke senkt und die Ausscheidung von Salz und Wasser über die Niere fördert
Untersuchte Applikationswege: Intravenöser Bolus plus Infusion (zugelassen); subkutan und intranasal in kleinen Forschungsstudien
Halbwertszeit: ~18 Minuten (Anfangsphase ~2 Minuten); die hämodynamischen Wirkungen halten länger an, als die Plasmaspiegel vermuten lassen
Lagerung: Lyophilisierte 1.5-mg-Fläschchen bei Raumtemperatur oder gekühlt; rekonstituierte und verdünnte Lösung 24 h stabil
Rechtlicher Status: FDA-zugelassen 2001; US-Produkt eingestellt (um 2018) †; in der EU und im UK nie zugelassen; früher in der Schweiz und einigen anderen Ländern zugelassen

Dosen entsprechen den Angaben aus Studien oder der Community — niemals Empfehlungen.

1Was es ist

Das natriuretische Peptid Typ B gehört zu einer Familie von Hormonen (mit ANP und CNP), mit denen das Herz dem Körper signalisiert, dass es überdehnt ist. Stehen die Ventrikel unter Druck- oder Volumenbelastung, setzen Herzmuskelzellen eine Vorstufe (proBNP) frei, die in aktives BNP und ein inaktives Fragment, NT-proBNP, gespalten wird. Beide zirkulieren und bilden die Grundlage routinemäßiger Bluttests auf Herzinsuffizienz. BNP senkt den Blutdruck, fördert die Urin- und Natriumausscheidung und wirkt dem Renin-Angiotensin-System und dem Sympathikus entgegen. Es gehört zu den naheliegenderen körpereigenen Molekülen, die als Medikament erprobt wurden.

Nesiritide ist die exakte rekombinante Kopie. Scios entwickelte es, und die FDA ließ es im August 2001 für hospitalisierte Patienten mit akut dekompensierter Herzinsuffizienz und Atemnot in Ruhe zu. Einige Jahre lang wurde es in US-Krankenhäusern breit eingesetzt, dann weckten zwei Metaanalysen von 2005 Bedenken hinsichtlich einer verschlechterten Nierenfunktion und einer höheren kurzfristigen Mortalität. Eine Endpunktstudie mit 7,141 Patienten (ASCEND-HF) fand es anschließend sicher, aber ohne nennenswerten Nutzen über eine kleine Verbesserung der Atemnot hinaus, und die Anwendung sank auf nahezu null. Johnson & Johnson (das Scios übernommen hatte) stellte die Versorgung in den USA um 2018 ein. In der Forschungs-Community ist das Molekül nur als Marker von Interesse; es gibt keine Verwendung in Eigenregie und keinen plausiblen Grund dafür.

2Wie es vermutlich wirkt

Bindet an den natriuretischen Peptidrezeptor A (NPR-A, eine Guanylylcyclase) auf glatten Gefäßmuskelzellen, Endothel- und Nierenzellen und erhöht das intrazelluläre cGMP.

In den Gefäßen entspannt dies die glatte Muskulatur: Die venöse Dilatation senkt den Druck in der Lunge und in den Herzkammern (der pulmonalkapilläre Verschlussdruck fällt innerhalb von 15 Minuten), die arterielle Dilatation senkt die Nachlast.

In der Niere erhöht es die glomeruläre Filtration und blockiert die Natriumrückresorption, was zu Natriurese und Diurese führt — wobei die diuretische Wirkung in Studien an schwer herzinsuffizienten Patienten schwächer war als erhofft.

Es unterdrückt Renin, Aldosteron, Endothelin und die Sympathikusaktivität.

Es wird über den natriuretischen Peptid-Clearance-Rezeptor (NPR-C) und durch Neprilysin abgebaut; der Neprilysin-Inhibitor Sacubitril wirkt teilweise, indem er die natürlichen BNP-Spiegel erhöht — so wird dieselbe Biologie heute genutzt.

Rekombinantes BNP, als Infusion bei akuter Herzinsuffizienz gegeben. Es senkt erwartungsgemäß die Füllungsdrücke, doch Studien fanden keine Verbesserung der Symptome oder des Überlebens.Schema — nicht maßstabsgetreu

3Was die Forschung zeigt

Hämodynamik und Atemnot bei akuter Herzinsuffizienz

VMAC (n=489) verglich nesiritide mit IV-Nitroglycerin und Placebo: Nesiritide senkte den pulmonalkapillären Verschlussdruck nach 3 h stärker als Nitroglycerin und verbesserte die Dyspnoe gegenüber Placebo mäßig (VMAC Investigators 2002, JAMA). Frühere Dosisfindungsstudien zeigten dasselbe (Colucci 2000, NEJM). [1]

Bewertet A (concern then reassurance)

Mortalität und Nierensicherheit

Gepoolte Analysen früher Studien deuteten auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion (Sackner-Bernstein 2005, Circulation) und einen Trend zu höherer 30-Tage-Mortalität hin (Sackner-Bernstein 2005, JAMA). ASCEND-HF (n=7,141, randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert) fand nach 30 Tagen keinen Unterschied bei Tod oder Wiederaufnahme wegen Herzinsuffizienz (9.4% vs. 10.1%), keine Verschlechterung der Nierenfunktion, eine kleine und klinisch nicht bedeutsame Verbesserung der Dyspnoe nach 6 und 24 h sowie mehr Hypotonie (26.6% vs. 15.3%) (O'Connor 2011, NEJM). Das Medikament erwies sich damit als sicher, aber für harte Endpunkte weitgehend unwirksam. [3][4][5]

Bewertet A (negative)

Niedrig dosiertes nesiritide zum Nierenschutz

ROSE-AHF (n=360) testete niedrig dosiertes nesiritide (0.005 µg/kg/min ohne Bolus) oder niedrig dosiertes Dopamin zusätzlich zu Diuretika bei akuter Herzinsuffizienz mit Nierenfunktionsstörung; keines von beiden verbesserte die Urinausscheidung oder die Nierenfunktion (Chen 2013, JAMA). [6]

Bewertet A/B

Herzchirurgie

NAPA (n=272) berichtete eine bessere postoperative Nierenfunktion und einen kürzeren Aufenthalt unter perioperativem nesiritide bei Patienten mit niedriger Ejektionsfraktion, die sich einer Bypassoperation unterzogen (Mentzer 2007, J Am Coll Cardiol); in größeren Studien nicht bestätigt. [7]

Chronische ambulante Infusionen, subkutanes BNP

Wiederholte ambulante Infusionen (FUSION I/II) verringerten die Ereignisse nicht (Yancy 2008, Circ Heart Fail). Kleine Studien zu subkutanem BNP bei chronischer Herzinsuffizienz und nach Myokardinfarkt (Gruppe um Chen und Burnett, Mayo) berichteten günstige hämodynamische und hormonelle Veränderungen, jedoch keine Endpunktdaten.

Verwendung in der Community / in Eigenregie

Keine dokumentiert.

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

Hypotonie ist die wichtigste Nebenwirkung (etwa 1 von 4 Patienten in ASCEND-HF), oft symptomatisch und manchmal anhaltend, weil die hämodynamische Wirkung die Plasmaspiegel überdauert; Kopfschmerzen, Übelkeit, Bradykardie, Schwindel, Rückenschmerzen. Eine Verschlechterung der Nierenfunktion wurde von Metaanalysen nahegelegt, in ASCEND-HF aber nicht bestätigt. Nicht für Patienten mit kardiogenem Schock oder systolischem Blutdruck unter 90 mmHg, relevanter Klappenstenose oder restriktiver Kardiomyopathie.

Aus der Community

keine; keine Verwendung in der Community.

Theoretisch. eine Antikörperbildung gegen ein Peptid mit nativer Sequenz wurde nicht beobachtet; natriuretische Peptide sind an Lipolyse und Knochenwachstum (CNP) beteiligt, doch bei Infusionsdosen wurden keine solchen Wirkungen berichtet.

Wechselwirkungen. additive Hypotonie mit ACE-Hemmern, ARB, Nitraten, anderen Vasodilatatoren und Diuretika; die Fachinformation riet zur Vorsicht bei gleichzeitigen IV-Vasodilatatoren. Keine CYP-Wechselwirkungen. Physikalisch inkompatibel in derselben Leitung mit Heparin, Insulin, Bumetanid, Enalaprilat, Hydralazin und Furosemid.

Marker, die Forschende häufig überwachen

Diese folgen der Praxis bei Herzinsuffizienz; die nesiritide-Infusion hat eine labortechnische Besonderheit, die man kennen sollte:

Marker	Warum er beobachtet wird
Blutdruck (anfangs kontinuierlich oder alle 15 Minuten)	Hypotonie ist die dominierende Nebenwirkung.
Urinausscheidung und Körpergewicht	die beabsichtigte diuretische/natriuretische Wirkung.
Serumkreatinin und eGFR	die Bedenken zur Nierensicherheit von 2005; täglich während und nach der Infusion kontrolliert.
Serumnatrium und -kalium	Verschiebungen unter Diurese und Vasodilatatortherapie.
BNP-Bestimmung	nesiritide ist BNP und reagiert in BNP-Immunassays kreuz, sodass während oder kurz nach der Infusion gemessenes BNP nicht interpretierbar ist; NT-proBNP ist nicht betroffen und der zu verwendende Marker.
Herzfrequenz und -rhythmus	Bradykardie und ventrikuläre Arrhythmien wurden in Studien überwacht.

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Rekonstitution und Handhabung

Nur zur Anwendung im Krankenhaus. Das 1.5-mg-Fläschchen wird mit 5 mL , das aus einem 250-mL-Beutel mit 5%iger Glucose-, 0.9%iger Kochsalz- oder Mischlösung entnommen wird, vorsichtig geschwenkt (nicht geschüttelt) und dann in den Beutel zurückgegeben, was 6 µg/mL für Bolus und Infusion ergibt. Heparinbeschichtete Katheter binden das Peptid, daher wird eine heparinfreie Leitung verwendet. In den USA nicht mehr im Handel. Der Rechner der Website ist nicht anwendbar.

6Häufig zusammen untersucht mit

Schleifendiuretika (Furosemid, Bumetanid) als Standard-Hintergrundtherapie; IV-Nitroglycerin und Dobutamin als Vergleiche; niedrig dosiertes Dopamin (ROSE-AHF). Heute erhöht Sacubitril/Valsartan das körpereigene BNP, statt es zu verabreichen. Verwandte endogene natriuretische Peptide, die an anderer Stelle auf der Website behandelt werden (sofern vorhanden), umfassen ANP- und CNP-Analoga (vosoritide, früheres Profil) †.

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

Region	Status (geprüft am —)
Vereinigte Staaten	FDA-zugelassen (Natrecor, August 2001); Janssen/Scios hat das Produkt eingestellt (letzte Bestände um 2018) †; es gibt kein Generikum
Europäische Union	Nie zugelassen; der EU-Antrag wurde Anfang der 2000er-Jahre zurückgezogen †
Vereinigtes Königreich	Nicht zugelassen
Australien	Nicht bei der TGA registriert †
Südafrika	Nicht bei SAHPRA registriert
Schweiz und andere	Früher als Noratak in der Schweiz und mehreren lateinamerikanischen und asiatischen Märkten zugelassen; aktuelle Verfügbarkeit †
Sport	Von der WADA nicht verboten

8Offene Fragen

Ob irgendeine Untergruppe (z. B. hypertensive akute Herzinsuffizienz) nennenswert profitiert; die Subgruppenanalysen von ASCEND-HF waren nicht schlüssig.
Ob gezielt entworfene natriuretische Peptide (z. B. cenderitide, eine CNP/DNP-Chimäre; oder M-ANP) dort Erfolg haben, wo das native Hormon scheiterte.
Warum der in der Herzchirurgie und in kleinen Studien beobachtete Nierenschutz sich nicht auf größere Studien übertrug.

9Quellen

1Colucci WS et al. (2000). Intravenous nesiritide, a natriuretic peptide, in the treatment of decompensated congestive heart failure. NEJM. PubMed · DOI
2Publication Committee for the VMAC Investigators (2002). Intravenous nesiritide vs nitroglycerin for treatment of decompensated congestive heart failure: a randomized controlled trial. JAMA. PubMed
3Sackner-Bernstein JD et al. (2005). Short-term risk of death after treatment with nesiritide for decompensated heart failure: a pooled analysis of randomized controlled trials. JAMA. PubMed · DOI
4Sackner-Bernstein JD et al. (2005). Risk of worsening renal function with nesiritide in patients with acutely decompensated heart failure. Circulation. PubMed · DOI
5O'Connor CM et al. (2011). Effect of nesiritide in patients with acute decompensated heart failure (ASCEND-HF). NEJM. PubMed · DOI
6Chen HH et al. (2013). Low-dose dopamine or low-dose nesiritide in acute heart failure with renal dysfunction: the ROSE acute heart failure randomized trial. JAMA. PubMed · DOI
7Mentzer RM et al. (2007). Effects of perioperative nesiritide in patients with left ventricular dysfunction undergoing cardiac surgery: the NAPA trial. J Am Coll Cardiol. PubMed · DOI
8Natrecor (nesiritide) US prescribing information (last version). PubMed

Die Quellen werden PubMed/DOI-Kennungen zugeordnet; bis dahin suchen die Links die Quelle in PubMed.

† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.

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Selbstberichtete Nebenwirkungen Phase 2

Noch nicht genug Daten. 0 der 50 nötigen Mitglieder haben diese Substanz 4+ Wochen dokumentiert. Unter 50 zeigen wir nichts, damit niemand identifiziert werden kann.

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