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Crotalphine and crotamine

crotalphine (identifiziert aus dem Gift von Crotalus durissus terrificus); crotamine (ein Myotoxin aus demselben Gift, auch als zellpenetrierendes Peptid, CPP, beschrieben)

Kognition & Neuro
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1Was es ist

Crotalus durissus terrificus, die südamerikanische oder tropische Klapperschlange, hat ein Gift, das für eine Grubenotter ungewöhnlich neurotoxisch ist. Zwei ihrer Bestandteile haben aus Gründen Interesse geweckt, die mit Vergiftungen nichts zu tun haben.

Crotalphine wurde in den 2000er-Jahren von einer Gruppe am Butantan-Institut in São Paulo identifiziert, die einer alten klinischen Kuriosität nachging: Berichten, dass Krebspatienten, die Zubereitungen aus Klapperschlangengift erhielten, eine Schmerzlinderung erlebten. Die Gruppe isolierte ein kleines Peptid mit starker, bemerkenswert lang anhaltender analgetischer Aktivität bei Ratten und charakterisierte dessen Sequenz; die synthetische Version heißt crotalphine. Die auffälligste veröffentlichte Eigenschaft ist die Dauer — eine einzelne Dosis erzeugte eine Antinozizeption, die Tage anhielt, was für jedes Analgetikum ungewöhnlich und für ein Peptid sehr ungewöhnlich ist.

Crotamine ist eine andere Art von Molekül mit einem Doppelleben. Es ist ein klassisches Myotoxin: Injiziert man es in eine Maus, gehen die Hinterläufe in eine spastische Lähmung über, und genau dafür ist es im Gift da. 2004 berichteten Irina Kerkis und Kollegen, dass crotamine außerdem effizient Zellmembranen durchdringt, sich im Zellkern und in Lysosomen anreichert und sich — unerwartet — vorzugsweise in aktiv proliferierenden Zellen konzentriert. Das machte aus einem Toxin einen Kandidaten als Transportvehikel für Arzneistoffe und als tumorgerichtetes Mittel, und die meisten Arbeiten zu crotamine folgen seitdem diesem Strang statt der Toxikologie.

Beide sind präklinisch. Keines von beiden wurde in einer Studie einem Menschen verabreicht.

2Wie es vermutlich wirkt

Crotalphine:

Periphere Opioidrezeptoren. Die analgetische Wirkung wird durch naloxone und durch selektive Kappa- und Delta-Opioidantagonisten blockiert, und die Evidenz deutet auf einen peripheren statt zentralen Wirkort hin — was attraktiv ist, weil eine periphere Opioidanalgesie grundsätzlich Atemdepression und zentrale Abhängigkeit vermeiden würde.
Indirekte Aktivierung. Crotalphine scheint bei den relevanten Konzentrationen nicht direkt an Opioidrezeptoren zu binden; der vorgeschlagene Mechanismus umfasst die Freisetzung endogener Opioidpeptide, wobei in einigen Modellen eine Beteiligung des Cannabinoid-CB2-Rezeptors als vorgeschalteter Schritt berichtet wird.
Dauer. Die über mehrere Tage anhaltende Wirkung einer einzelnen Dosis wird nicht durch die Pharmakokinetik erklärt und wird einer Änderung des Zustands des Nozizeptors statt einer Besetzung durch den Wirkstoff zugeschrieben — mechanistisch interessant und nicht vollständig geklärt.
Myotoxizität. Die klassische Wirkung umfasst Effekte auf die Membranerregbarkeit und den Ionenhaushalt der Skelettmuskulatur und erzeugt die charakteristische spastische Lähmung der Hinterläufe. Effekte auf Kaliumkanäle und den Natriumhaushalt wurden vorgeschlagen; der genaue Mechanismus bleibt umstritten.
Zellpenetration. Crotamine ist stark kationisch und reich an Lysin und Arginin, wie die anderen bekannten zellpenetrierenden Peptide. Es bindet an Heparansulfat-Proteoglykane der Zelloberfläche und tritt über Endozytose ein, um dann Endosomen, Lysosomen und den Zellkern zu erreichen.
Selektivität für sich teilende Zellen. Die bevorzugte Anreicherung in proliferierenden Zellen wird einer höheren Expression von Oberflächenproteoglykanen und einer stärkeren endozytotischen Aktivität zugeschrieben. Dies ist die Grundlage sowohl der tumorgerichteten als auch der Trägeranwendungen.
Transport von Nukleinsäuren. Es bildet Komplexe mit DNA und kann Plasmide in Zellen einbringen; es wurde als Träger für Antisense- und andere Nutzlasten untersucht.
Antimikrobielle und antiparasitäre Aktivität. Passend zu seiner Beta-Defensin-Faltung hat crotamine berichtete Aktivität gegen Bakterien, Pilze und Protozoen.
Klapperschlangengiftpeptide. Crotalphine erzeugt im Tiermodell eine lang anhaltende Analgesie über Opioidrezeptoren; crotamine beeinflusst Natriumkanäle und dringt in Zellen ein.Schema — nicht maßstabsgetreu

3Was die Forschung zeigt

Crotalphine — Analgesie bei Nagetieren

Die grundlegenden Arbeiten berichteten über eine starke, lang anhaltende Antinozizeption in Rattenmodellen für entzündliche und neuropathische Schmerzen nach subkutaner oder oraler Gabe in Dosen von Mikrogramm pro Kilogramm, mit über Tage anhaltenden Effekten, die durch Opioidantagonisten aufhebbar waren (Konno 2008, Peptides; Gutierrez 2008, Pharmacol Biochem Behav). Spätere Arbeiten erweiterten dies auf tumorbedingte Schmerzen und neuropathische Modelle und beschrieben die Kappa/Delta- und Cannabinoid-Mechanismen im Detail (Machado 2014, PLoS One; Zambelli 2014 und Verwandtes). Wirkstärke und Dauer werden durchgängig als bemerkenswert berichtet. [1][2][3]
Nicht bewertetkeine

Crotalphine — Daten am Menschen

Keine klinischen Studien. Die Substanz war Gegenstand von Patent- und Lizenzaktivitäten, aber es gibt keine veröffentlichten Daten zu Sicherheit oder Wirksamkeit am Menschen.
Bewertet C/D

Crotamine — Zellpenetration und Transport

Crotamine dringt effizient in Zellen ein, lokalisiert sich in Zellkern und Lysosomen, reichert sich bevorzugt in proliferierenden Zellen an und kann Plasmid-DNA in Zellen und in Mausgewebe einbringen (Kerkis 2004, FASEB J; Nascimento 2007, J Biol Chem). In Zellkultur gut repliziert; die Tierarbeiten sind begrenzter. [4][5]

Crotamine — antitumorale Aktivität

Berichtet wurden eine selektive Zytotoxizität gegenüber Tumorzellen und eine Hemmung des Tumorwachstums in Melanommodellen der Maus, zugeschrieben einer Störung der Lysosomen in Zellen, die das Peptid angereichert haben (Pereira 2011, Cell Death Dis, und Verwandtes). Präklinisch. [6]
Bewertet C/D

Crotamine — analgetische und andere Aktivitäten

Für crotamine wurden antinozizeptive Wirkungen berichtet, ebenso antimikrobielle und antiparasitäre Aktivitäten . Verstreute Literatur.
Nicht bewertet

Crotamine — Toxikologie

Crotamine ist ein Myotoxin, und dies ist die besser belegte Hälfte seiner Biologie. Die systemische Gabe bei Tieren verursacht Muskelschäden mit steigender Kreatinkinase, und der myotoxische Dosisbereich liegt unangenehm nahe an den in den Transportexperimenten verwendeten Dosen. Dies ist das zentrale Hindernis für die Transportanwendung und wird in Übersichtsarbeiten manchmal untergewichtet.
Nicht bewertet

Exposition beim Menschen — Vergiftung

Ein Biss von C. d. terrificus erzeugt Neurotoxizität mit Ptosis und Ophthalmoplegie, Myotoxizität mit Rhabdomyolyse und Myoglobinurie, Koagulopathie und akute Nierenschädigung — Wirkungen, die hauptsächlich von Crotoxin, dem wichtigsten Phospholipase-A2-Komplex des Gifts, getrieben werden, wobei crotamine zur Muskelschädigung beiträgt. Es ist eine schwere Vergiftung, die Antivenin erfordert. Zur Dünne der Literatur. Beide Peptide werden von einer kleinen Zahl von Gruppen untersucht, überwiegend in Brasilien, und eine unabhängige Replikation ist begrenzt. Besonders bei crotalphine rechtfertigt eine so große und so lang anhaltende berichtete Wirkung, die außerhalb des ursprünglichen Netzwerks nicht repliziert und nach fast zwei Jahrzehnten nie am Menschen erprobt wurde, Skepsis gegenüber der Effektgröße, selbst wenn der Mechanismus real ist.

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

Literatur (crotalphine). keine Sicherheitsdaten am Menschen. Nagetierstudien berichten über Analgesie ohne die Sedierung, motorische Beeinträchtigung oder Toleranz, die unter Morphin über die untersuchten Zeiträume auftreten. Die Charakterisierung ist begrenzt.

Literatur (crotamine). die Myotoxizität ist die definierende unerwünschte Wirkung — Muskelschädigung, spastische Lähmung der Hinterläufe bei Mäusen, erhöhte Kreatinkinase. Hämolyse und Nephrotoxizität sind Sorgen, die aus der Muskelschädigung folgen. Keine Daten am Menschen.

Literatur (Vergiftung). der Expositionsweg beim Menschen für beide. Neurotoxische Ptosis und Ophthalmoplegie, Rhabdomyolyse, myoglobinurische akute Nierenschädigung, Koagulopathie. Antivenin ist die Behandlung.

Aus der Community

Anwendung in der Community: praktisch keine dokumentiert. Eine Selbstanwendung wäre gefährlich und sinnlos. Zu crotalphine gibt es keinerlei Daten am Menschen, und sein Mechanismus ist opioidvermittelt, was bedeutet, dass die Risiken dieser Klasse gelten, ohne jede der Dosisfindungen, die eine Opioidanwendung überlebbar machen. Crotamine ist ein Myotoxin, dessen wirksame Transportkonzentrationen sich mit seinen muskelschädigenden Konzentrationen überschneiden; es zu verabreichen würde eine Rhabdomyolyse riskieren, um nichts zu erreichen.

Theoretisch. bei crotalphine implizieren opioidvermittelte Wirkungen die üblichen Sorgen dieser Klasse — Atemdepression, Toleranz, Abhängigkeit —, auch wenn der periphere Mechanismus sie vermeiden soll, und dieser Vorschlag ist beim Menschen ungeprüft; Immunogenität eines Schlangenpeptids. Bei crotamine wird sich ein zellpenetrierendes Peptid, das sich in proliferierenden Zellen konzentriert, auch in normalem proliferierendem Gewebe konzentrieren — Knochenmark, Darmepithel, Haarfollikel —, was die offensichtliche Grenze der Selektivität ist.

Wechselwirkungen. keine bekannt. Die Wirkungen von crotalphine werden durch naloxone und durch selektive Kappa- und Delta-Antagonisten aufgehoben, was ein mechanistischer Befund und keine klinische Interaktion ist.

Marker, die Forschende häufig überwachen

Es sind keine substanzspezifischen Marker beim Menschen etabliert, und es gibt keine Anwendung am Menschen. Relevante Messgrößen je nach Situation: Für die Forschungsanwendung gelten keine Labormarker beim Menschen.

MarkerWarum er beobachtet wird
Kreatinkinase und Myoglobindie Marker der Myotoxizität von crotamine in Tierarbeiten und die Marker, die bei einer Crotalus-Vergiftung klinisch zählen. Würde crotamine jemals einem Menschen gegeben, wären dies die dosislimitierenden Messgrößen.
Kreatinin und Urinausscheidungweil die myoglobinurische akute Nierenschädigung die wichtigste nachgeschaltete Gefahr eines Muskelabbaus ist.
Nozizeptive Verhaltenstests mit und ohne naloxone oder selektive Opioidantagonistendie Messgrößen für Wirksamkeit und Mechanismus bei crotalphine.
Bildgebung der zellulären Aufnahme und der Lokalisation im Zellkerndie Messgrößen in der Literatur zum Transport mit crotamine.
Gerinnungsstatus und neurologische Untersuchungdie klinische Überwachung bei einer Vergiftung, bei der Crotoxin und nicht eines dieser beiden Peptide das Bild bestimmt.

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Forschungskontext und Sicherheitshinweise

Beide Substanzen sind Laborreagenzien. Die konkreten Gründe: - Zu crotalphine gibt es kein toxikologisches Paket und keine Daten am Menschen. Eine Wirkstärke im Bereich von Mikrogramm pro Kilogramm bei Ratten sagt nichts über einen therapeutischen Index beim Menschen. Der analgetische Mechanismus läuft über Opioidrezeptoren, die Pharmakologie mit der höchsten Sterblichkeitsrate in der Medizin, und die Behauptung, der periphere Wirkort vermeide das zentrale Risiko, ist eine Hypothese, kein Befund. - Bei crotamine überschneiden sich therapeutische und toxische Dosen. Das ist die ehrliche Zusammenfassung der Literatur zum Transport. Ein Peptid, das Skelettmuskulatur bei Dosen nahe denen schädigt, die für den Transport der Nutzlast nötig sind, ist ein Werkzeug für Zellkultur und tierexperimentelle Machbarkeitsnachweise, kein Kandidat für eine Verabreichung. - Eine bevorzugte Aufnahme in sich teilende Zellen ist keine Tumorselektivität. Normale Gewebe mit hohem Umsatz nehmen es ebenfalls auf. - Herkunft. Forschungsmaterial wird chemisch synthetisiert oder rekombinant hergestellt. Rohes Gift von C. d. terrificus ist eine tödliche Gefahr, die unter Genehmigung gehandhabt wird; die medizinische Antwort auf eine Exposition ist Antivenin, das nur in geeigneten klinischen Einrichtungen verfügbar ist. Hier werden keine Angaben zu Zubereitung, , Konzentration oder Lagerung gemacht.

6Häufig zusammen untersucht mit

Mambalgins (#193) und conotoxins (#194) als die parallelen Bemühungen um aus Giften gewonnene Analgetika; TAT-Peptid, Penetratin und Polyarginin als die zellpenetrierenden Referenzpeptide, an denen crotamine gemessen wird; Crotoxin und die crotalische Phospholipase A2 als die anderen Bestandteile desselben Gifts; Kappa-Opioidagonisten als mechanistischer Vergleich für crotalphine.

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

RegionStatus (geprüft am —)
Vereinigte StaatenKeines der beiden Peptide ist von der FDA zugelassen; nur Forschungschemikalien. Öffentlich ist kein Antrag für ein Prüfpräparat dokumentiert †
Europäische UnionNicht zugelassen
Vereinigtes KönigreichNicht zugelassen
AustralienNicht zugelassen
SüdafrikaNicht registriert
SportNicht von der WADA gelistet. Der opioidvermittelte Mechanismus von crotalphine ist erwähnenswert — opioide Analgetika sind im Wettkampf unter S7 verboten —, aber crotalphine selbst ist keine gelistete Substanz und würde als nicht zugelassene Substanz grundsätzlich unter S0 fallen

8Offene Fragen

  • Was erklärt die über mehrere Tage anhaltende Wirkung von crotalphine nach einer einzelnen Dosis, und ist das Phänomen außerhalb des ursprünglichen Labors real?
  • Kann ein peripher beschränkter, Opioide freisetzender Mechanismus beim Menschen eine Analgesie ohne zentrales Risiko liefern? Crotalphine wäre ein aufschlussreicher Testfall, wenn es jemals in Studien gebracht würde.
  • Kann die zellpenetrierende Funktion von crotamine durch Engineering von seiner Myotoxizität getrennt werden, und wenn nicht, ist das Gerüst überhaupt nützlich?
  • Warum ist fast zwei Jahrzehnte nach der Entdeckung keines der beiden Peptide in die klinische Entwicklung gelangt?

9Quellen

  1. 1Konno K et al. (2008). Crotalphine, a novel potent analgesic peptide from the venom of the South American rattlesnake Crotalus durissus terrificus. Peptides. PubMed · DOI
  2. 2Gutierrez VP et al. (2008). Crotalphine induces potent antinociception in neuropathic pain by acting at peripheral opioid receptors. Eur J Pharmacol. PubMed · DOI
  3. 3Machado FC et al. (2014). Non-peptidic and peptidic analgesics from snake venom: crotalphine and the kappa-opioid mechanism. PLoS One [verify exact title and journal]. PubMed
  4. 4Kerkis A et al. (2004). Crotamine is a novel cell-penetrating protein from the venom of rattlesnake Crotalus durissus terrificus. FASEB J. PubMed · DOI
  5. 5Nascimento FD et al. (2007). Crotamine mediates gene delivery into cells through the binding to heparan sulfate proteoglycans. J Biol Chem. PubMed · DOI
  6. 6Pereira A et al. (2011). Crotamine toxicity and efficacy in mouse models of melanoma. Expert Opin Investig Drugs [verify journal]. PubMed · DOI
  7. 7Kerkis I et al. (2014). Crotamine: a novel bioactive peptide from rattlesnake venom with therapeutic potential. Curr Pharm Des. PubMed

Die Quellen werden PubMed/DOI-Kennungen zugeordnet; bis dahin suchen die Links die Quelle in PubMed.

† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.

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