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Mambalgins

mambalgin-1, mambalgin-2, mambalgin-3; pi-Dp1/2/3 (Nomenklatur der Drei-Finger-Toxine)

Kognition & Neuro
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1Was es ist

Mambalgine sind Peptide aus dem Gift der Schwarzen Mamba, einer der gefürchtetsten Schlangen Afrikas. Sie wurden 2012 von Sylvie Diochot und Kolleginnen und Kollegen in der Gruppe von Eric Lingueglia am Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire in Nizza beschrieben, in einer Arbeit, die weit über die Pharmakologie hinaus Aufmerksamkeit erregte, und zwar wegen ihres zentralen Befunds: Ein Bestandteil des Mambagifts erzeugte bei Mäusen eine Analgesie, die so stark war wie die von Morphin, über einen völlig anderen Rezeptor.

Strukturell gehören sie zur Familie der Drei-Finger-Toxine, derselben architektonischen Klasse wie die Alpha-Neurotoxine der Kobras sowie die Dendrotoxine und Fasciculine der Mamba selbst. Funktionell haben sie damit nichts gemein. Mambalgine blockieren weder nikotinische Rezeptoren noch die Acetylcholinesterase und sind selbst keine tödlichen Bestandteile des Gifts — die Letalität der Schwarzen Mamba geht von Dendrotoxinen und Alpha-Neurotoxinen aus, nicht von Mambalginen. Warum eine Schlange ein nicht toxisches analgetisches Peptid in ihrem Gift mitführt, ist ungeklärt.

Dies ist eine präklinische Forschungssubstanz. Vierzehn Jahre nach der Entdeckung gibt es noch immer keine Daten am Menschen, was ein nützliches Korrektiv zu der häufigen Beschreibung der Mambalgine als „Schmerzmittel aus Schlangengift“ darstellt — sie sind eine Laborsonde und ein Ausgangspunkt für die Wirkstoffforschung.

2Wie es vermutlich wirkt

ASIC-Blockade. Säureempfindliche Ionenkanäle öffnen sich, wenn der Gewebe-pH sinkt, wie es bei Entzündung, Ischämie und Tumorwachstum geschieht, und tragen zu dem Schmerz bei, der mit Azidose einhergeht. Mambalgine hemmen Kanäle, die ASIC1a- und ASIC1b-Untereinheiten enthalten, und haben unterschiedliche Wirkungen auf zentrale (ASIC1a, spinale) und periphere (ASIC1b, sensorische Neurone) Populationen.
Gating-Modulator, kein Porenblocker. Struktur- und Funktionsuntersuchungen deuten darauf hin, dass Mambalgine an die extrazelluläre Thumb-Domäne binden und die pH-Abhängigkeit der Kanalaktivierung verschieben, statt die Pore zu verstopfen. Das ist bedeutsam, weil es auf eine für Wirkstoffe zugängliche allosterische Bindungsstelle hinweist.
Opioidunabhängige Analgesie. Die Mambalgin-Analgesie bei Mäusen wird durch Naloxon nicht blockiert, geht nicht mit Atemdepression einher und führte in den veröffentlichten Experimenten nicht zu der raschen Toleranzentwicklung, die bei Morphin beobachtet wird. Diese drei Eigenschaften bilden die gesamte Grundlage des therapeutischen Interesses — ein analgetischer Mechanismus außerhalb des Opioidsystems.
Wechselwirkung mit endogenen Opioiden. Es wurde berichtet, dass ein Teil der zentralen analgetischen Wirkung eine ASIC1a-abhängige Modulation der endogenen Opioidsignalgebung einbezieht, sodass die Trennung von der Opioidpharmakologie weniger absolut sein könnte als zunächst beschrieben.
Peptide der Schwarzen Mamba, die säuresensitive Ionenkanäle blockieren. Bei Mäusen lindern sie Schmerzen so stark wie Morphin, ohne Atemdepression; Studien am Menschen gibt es nicht.Schema — nicht maßstabsgetreu

3Was die Forschung zeigt

Akuter und entzündlicher Schmerz bei Nagetieren

Die Erstveröffentlichung berichtete, dass intrathekal oder intrazerebroventrikulär verabreichtes mambalgin-1 und -2 bei Mäusen in thermischen und entzündlichen Schmerzmodellen eine starke, naloxonresistente Analgesie erzeugte, mit einer in den verwendeten Assays mit Morphin vergleichbaren Potenz, und dass eine lokale Injektion über einen peripheren ASIC1b-Mechanismus gegen entzündlichen Schmerz wirksam war (Diochot 2012, Nature). [1]

Neuropathischer Schmerz bei Nagetieren

Nachfolgende Arbeiten an Nagetieren berichteten über Wirkungen in Modellen neuropathischer und chemotherapieinduzierter Schmerzen. Die Evidenzbasis bleibt klein und stammt fast ausschließlich aus der Ursprungsgruppe und von engen Kooperationspartnern.

Mechanismus und Struktur

Die Kartierung der Bindungsstelle, die Strukturaufklärung und Mutagenesestudien haben definiert, wie Mambalgine mit der Thumb-Domäne des ASIC interagieren und warum sie zwischen Untereinheiten unterscheiden (Diochot 2016, PNAS; Mourier 2016, J Biol Chem; Salinas 2014, J Physiol). Das ist der solideste Teil der Literatur und der Grund, warum Mambalgine heute ein pharmakologisches Standardwerkzeug für ASIC-Arbeiten sind. [2][3][4]
Nicht bewertetkeine

Daten am Menschen

Es gibt keine klinischen Studien, keine Phase-1-Sicherheitsdaten und keine Pharmakokinetik beim Menschen. Aussagen, Mambalgine seien ein Schmerzmittel „in Entwicklung“, sind als Interesse der Wirkstoffforschung zu lesen, nicht als klinisches Programm. Eine Anmerkung zur Dünne der Literatur: Für einen in Nature veröffentlichten und in der Presse breit aufgegriffenen Befund ist die Folgeliteratur bescheiden und stark auf ein Labor konzentriert. Eine unabhängige Replikation der zentralen analgetischen Wirkung ist begrenzt. Das ist ein Grund zur Zurückhaltung hinsichtlich der Größe des Effekts, kein Grund, den Mechanismus zu verwerfen, der strukturell gut belegt ist.

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

Literatur. Es existieren keine Sicherheitsdaten am Menschen. In den Nagetierstudien wurde berichtet, dass den Peptiden die Atemdepression, Sedierung und rasche Toleranzentwicklung fehlen, die Opioide kennzeichnen. ASIC1a spielt eine Rolle bei Furchtkonditionierung, Lernen und ischämischem Neuronentod, sodass von einer zentralen Blockade zentrale Konsequenzen zu erwarten wären; diese wurden nicht systematisch charakterisiert.

Literatur (Vergiftung). Der Biss einer Schwarzen Mamba ist ein medizinischer Notfall — rasch absteigende schlaffe Lähmung und Atemversagen durch Dendrotoxine und Alpha-Neurotoxine, die Antivenin und Beatmungsunterstützung erfordern. Das hat nichts mit der Pharmakologie der Mambalgine zu tun, ist aber der einzige Weg, auf dem ein Mensch jemals diesen Peptiden ausgesetzt war.

Aus der Community

Anwendung in der Community: praktisch keine dokumentiert. Eine Selbstanwendung wäre zugleich sinnlos und gefährlich — die analgetischen Wirkungen wurden durch Injektion in den Spinalkanal oder die Hirnventrikel von Nagetieren erzeugt, Applikationswege ohne Entsprechung bei einer Selbstanwendung, und es wurde für keine systemische Dosis irgendeine Wirkung gezeigt.

Theoretisch. Immunogenität eines Schlangenpeptids aus 57 Aminosäuren bei wiederholter Gabe; der in allen Wirksamkeitsarbeiten verwendete zentrale Applikationsweg (intrathekal oder intrazerebroventrikulär) ist selbst eine erhebliche klinische Einschränkung; eine ASIC1a-Blockade im Gehirn könnte plausibel die Verarbeitung von Furcht und Gedächtnis beeinflussen.

Wechselwirkungen. keine belegt.

Marker, die Forschende häufig überwachen

Es sind keine substanzspezifischen Marker etabliert und es findet keine Anwendung am Menschen statt, sodass es klinisch nichts zu überwachen gibt. In der präklinischen Literatur sind die Messgrößen verhaltensbezogen und elektrophysiologisch: Es gelten keine Labormarker beim Menschen.

MarkerWarum er beobachtet wird
Nozizeptive Verhaltenstests (thermische Rückzugslatenz, mechanische Schwellenwerte, Formalin- und Complete-Freund's-Adjuvant-Modelle)die eigentlichen Wirksamkeitsendpunkte.
Naloxon-Challengedas Experiment, das die Opioidunabhängigkeit belegt und die Grundlage der mechanistischen Aussage bildet.
ASIC-Ströme in Patch-Clamp-Ableitungendas direkte pharmakologische Maß für die Zielbindung.
Atemfrequenz und arterielle Blutgase bei Nagetierender Vergleich mit Opioiden, der dem Mechanismus seinen Reiz verleiht.

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Darreichung und Handhabung

Mambalgine sind Laborreagenzien, die zur Untersuchung der ASIC-Funktion eingesetzt werden. Die relevanten Einschränkungen: - Applikationsweg. Jede berichtete analgetische Wirkung erforderte eine intrathekale, intrazerebroventrikuläre oder direkte lokale Injektion. Peptide dieser Größe überwinden die Blut-Hirn-Schranke nicht, sodass die zentralen Wirkungen systemisch nicht reproduziert werden können. Das ist das zentrale translationale Hindernis, kein Nebenaspekt. - Potenzskala und unbekannte systemische Toxikologie. Wirkungen bei Nagetieren wurden durch zentral verabreichte Nanomol-Mengen erzeugt. Es gibt kein Toxikologiepaket, keine Sicherheitsdaten am Menschen und keinen charakterisierten therapeutischen Index in irgendeiner Spezies. - Herkunft. Forschungsmaterial ist synthetisch oder rekombinant. Rohes Gift der Schwarzen Mamba ist eine tödliche biologische Gefahr, die nur in lizenzierten Einrichtungen gehandhabt wird. Zu Zubereitung, , Konzentration oder Lagerung werden hier keine Hinweise gegeben. Es gibt keine etablierte Anwendung am Menschen, für die solche Hinweise sinnvoll wären.

6Häufig zusammen untersucht mit

Amilorid und PcTx1 (Psalmotoxin-1, ein weiterer ASIC1a-Blocker aus Spinnengift) als vergleichende ASIC-Pharmakologie; Hi1a (#199), das dieselbe Kanalfamilie für eine andere Indikation blockiert; Conotoxine (#194) und Ziconotid (#134) als die Giftpeptid-Analgetika, von denen das eine die Klinik erreichte und das andere nicht.

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

RegionStatus (geprüft am —)
Vereinigte StaatenNicht von der FDA zugelassen; nicht in klinischer Entwicklung. Nur Forschungschemikalie
Europäische UnionNicht zugelassen
Vereinigtes KönigreichNicht zugelassen
AustralienNicht zugelassen
SüdafrikaNicht registriert. (Erwähnt, weil die Ursprungsart in der Region heimisch ist; Giftgewinnung und -ausfuhr unterliegen Wildtier- und Biodiversitätskontrollen †)
SportNicht von der WADA gelistet; S0 würde grundsätzlich auf jede nicht zugelassene Substanz zutreffen, die einem Sportler verabreicht wird

8Offene Fragen

  • Lässt sich eine ASIC1-Blockade durch ein Molekül erreichen, das sein Ziel nach systemischer oder oraler Gabe erreicht? Das ist die Frage, an der das gesamte Feld hängt.
  • Wie groß ist die analgetische Wirkung außerhalb des Ursprungslabors?
  • Welche Folgen hat eine zentrale ASIC1a-Blockade für Furcht, Gedächtnis und Ischämietoleranz?
  • Welche biologische Funktion hat ein nicht toxisches analgetisches Peptid in einem Gift?

9Quellen

  1. 1Diochot S et al. (2012). Black mamba venom peptides target acid-sensing ion channels to abolish pain. Nature. PubMed · DOI
  2. 2Diochot S et al. (2016). Analgesic effects of mambalgin peptide inhibitors of acid-sensing ion channels in inflammatory and neuropathic pain. Pain. PubMed · DOI
  3. 3Mourier G et al. (2016). Mambalgin-1 pain-relieving peptide, stepwise solid-phase synthesis, crystal structure, and functional domain for acid-sensing ion channel 1a inhibition. J Biol Chem. PubMed · DOI
  4. 4Salinas M et al. (2014). Binding site and inhibitory mechanism of the mambalgin-2 pain-relieving peptide on acid-sensing ion channel 1a. J Biol Chem. PubMed · DOI
  5. 5Baron A, Lingueglia E (2015). Pharmacology of acid-sensing ion channels — physiological and therapeutical perspectives. Neuropharmacology. PubMed · DOI

† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.

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Selbstberichtete Nebenwirkungen Phase 2

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