Crotalphine and crotamine
crotalphine（从 Crotalus durissus terrificus 蛇毒中鉴定）；crotamine（同种蛇毒中的一种肌毒素，也被描述为细胞穿透肽，CPP）
1这是什么
Crotalus durissus terrificus，即南美响尾蛇或热带响尾蛇，其蛇毒的神经毒性在蝮亚科中异常突出。其中两种成分因与蛇伤中毒无关的原因而引起关注。
Crotalphine 由圣保罗 Butantan 研究所的一个团队在 2000 年代鉴定，其线索来自一项旧的临床奇闻：有报告称接受响尾蛇蛇毒制剂的癌症患者疼痛得到缓解。该团队分离出一种在大鼠中具有强效且持续时间惊人的镇痛活性的小肽，并确定了其序列；合成版本称为 crotalphine。已发表性质中最引人注目的是作用时间——单次给药产生的抗伤害感受作用可持续数日，这对任何镇痛药都不寻常，对肽类更是极为罕见。
Crotamine 则是另一类具有双重身份的分子。它是一种经典的肌毒素：注入小鼠体内会导致后肢痉挛性麻痹，这正是它在蛇毒中的作用。2004 年 Irina Kerkis 及同事报告，crotamine 还能高效穿过细胞膜，在细胞核和溶酶体中蓄积，并且出人意料地优先富集于活跃增殖的细胞中。这使一种毒素变成了候选的药物递送载体和肿瘤靶向剂，此后大多数 crotamine 研究沿着这一方向而非毒理学方向展开。
两者均处于临床前阶段。均未在试验中给予人体。
2推测的作用机制
Crotalphine：
3研究显示了什么
Crotalphine——人体数据
Crotamine——抗肿瘤活性
Crotamine——镇痛及其他活性
Crotamine——毒理学
人体暴露——蛇伤中毒
4已报告的副作用与相互作用
文献报告
文献（crotalphine）. 无人体安全性数据。啮齿动物研究报告，在所研究的时间段内，其镇痛作用不伴有吗啡所见的镇静、运动障碍或耐受。表征有限。
文献（crotamine）. 肌毒性是其标志性不良反应——肌肉损伤、小鼠后肢痉挛性麻痹、肌酸激酶升高。溶血和肾毒性是继发于肌肉损伤的隐忧。无人体数据。
文献（蛇伤中毒）. 这是两者的人体暴露途径。神经毒性所致上睑下垂和眼肌麻痹、横纹肌溶解、肌红蛋白尿性急性肾损伤、凝血功能障碍。治疗手段为抗蛇毒血清。
社区报告
社区使用情况：基本无记载。自行给药既危险又毫无意义。Crotalphine 没有任何人体数据，其机制由阿片受体介导，意味着该类药物的风险同样存在，却缺乏使阿片类使用得以安全进行的剂量探索。Crotamine 是一种肌毒素，其有效递送浓度与造成肌肉损伤的浓度重叠；给药将冒横纹肌溶解的风险却一无所获。理论层面. 对 crotalphine 而言，阿片介导的效应意味着该类药物常见的担忧——呼吸抑制、耐受、依赖——尽管有人提出外周机制可以避免这些问题，但该设想在人体中未经检验；此外还有蛇源肽的免疫原性。对 crotamine 而言，一种在增殖细胞中富集的细胞穿透肽也会在正常增殖组织中富集——骨髓、肠上皮、毛囊——这是其选择性的明显上限。
相互作用。 尚未确立。Crotalphine 的作用可被纳洛酮以及选择性 kappa 和 delta 拮抗剂拮抗，这属于机制性发现而非临床相互作用。
研究者常监测的指标
尚无确立的化合物特异性人体指标，也无人体给药。按场景划分的相关测量：研究用途不适用任何人体化验指标。
| 指标 | 为何受到关注 |
|---|---|
| 肌酸激酶与肌红蛋白 | 动物研究中 crotamine 肌毒性的指标，也是 Crotalus 蛇伤中毒临床上重要的指标。若 crotamine 曾给予人体，这些将是决定剂量上限的测量项。 |
| 肌酐与尿量 | 因为肌红蛋白尿性急性肾损伤是肌肉分解的主要下游危险。 |
| 使用与不使用纳洛酮或选择性阿片受体拮抗剂的伤害感受行为学测定 | crotalphine 的疗效与机制读出指标。 |
| 细胞摄取成像与核内定位 | crotamine 递送文献中的读出指标。 |
| 凝血筛查与神经系统检查 | 蛇伤中毒时的临床监测项目，其中主导病情的是 crotoxin，而非这两种肽中的任何一种。 |
对所有人免费。安全信息绝不设付费墙。
5制剂与操作处理
两种化合物均为实验室试剂。具体原因如下：- Crotalphine 没有毒理学资料包，也没有人体数据。在大鼠中微克每千克范围的效力无法说明人体治疗指数。其镇痛机制经由阿片受体，而这是医学中致死率最高的药理学领域，所谓外周作用部位可避免中枢风险的说法只是假设，而非发现。- Crotamine 的治疗剂量与中毒剂量重叠。这是对递送文献的诚实概括。一种在接近载荷递送所需剂量时即损伤骨骼肌的肽，是用于细胞培养和动物概念验证的工具，而非给药候选物。- 优先被分裂细胞摄取并不等于肿瘤选择性。更新换代快的正常组织同样会摄取它。- 来源。研究材料为化学合成或重组制备。粗制 C. d. terrificus 蛇毒属致命危险品，需在许可下操作；暴露后的医疗应对是抗蛇毒血清，仅在适当的临床环境中可获得。此处不提供任何配制、溶剂、浓度或储存方面的指导。
6常与之一同研究的化合物
Mambalgins（#193）和 conotoxins（#194）是同类源自毒液的镇痛研究方向；TAT 肽、penetratin 和多聚精氨酸是 crotamine 对标的参照细胞穿透肽；crotoxin 和响尾蛇磷脂酶 A2 是同种蛇毒的其他成分；kappa 阿片受体激动剂是 crotalphine 的机制对照。
仅为信息性交叉链接，并非组合搭配建议。
7各地区监管状态
| 地区 | 状态（核查于 —） |
|---|---|
| 美国 | 两种肽均未获 FDA 批准；仅为研究用化学品。公开记录中无新药临床试验申请 † |
| 欧盟 | 未获授权 |
| 英国 | 未获许可 |
| 澳大利亚 | 未获批准 |
| 南非 | 未注册 |
| 体育 | 未被 WADA 列入清单。值得注意的是 crotalphine 的阿片介导机制——阿片类镇痛药在赛内依 S7 被禁——但 crotalphine 本身并非列明物质，作为未获批准物质原则上会归入 S0 |
8尚未解答的问题
- 是什么解释了 crotalphine 单次给药持续数日的作用时间，这一现象在原始实验室之外是否真实存在？
- 外周受限的阿片释放机制能否在人体中实现无中枢风险的镇痛？如果 crotalphine 曾进入试验，它将是一个富有信息量的检验案例。
- 能否通过工程改造将 crotamine 的细胞穿透功能与其肌毒性分离？如果不能，这一骨架是否还有任何用处？
- 为何在发现近二十年之后，两种肽都未进入临床开发？
9参考文献
- 1Konno K et al. (2008). Crotalphine, a novel potent analgesic peptide from the venom of the South American rattlesnake Crotalus durissus terrificus. Peptides. PubMed · DOI
- 2Gutierrez VP et al. (2008). Crotalphine induces potent antinociception in neuropathic pain by acting at peripheral opioid receptors. Eur J Pharmacol. PubMed · DOI
- 3Machado FC et al. (2014). Non-peptidic and peptidic analgesics from snake venom: crotalphine and the kappa-opioid mechanism. PLoS One [verify exact title and journal]. PubMed
- 4Kerkis A et al. (2004). Crotamine is a novel cell-penetrating protein from the venom of rattlesnake Crotalus durissus terrificus. FASEB J. PubMed · DOI
- 5Nascimento FD et al. (2007). Crotamine mediates gene delivery into cells through the binding to heparan sulfate proteoglycans. J Biol Chem. PubMed · DOI
- 6Pereira A et al. (2011). Crotamine toxicity and efficacy in mouse models of melanoma. Expert Opin Investig Drugs [verify journal]. PubMed · DOI
- 7Kerkis I et al. (2014). Crotamine: a novel bioactive peptide from rattlesnake venom with therapeutic potential. Curr Pharm Des. PubMed
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