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CIMAvax-EGF

CimaVax, CIMAvax-EGF, EGF-P64k/Montanide-Impfstoff, "kubanischer Lungenkrebsimpfstoff"

Onkologie & Bildgebung
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Hinweis zu diesem Profil. CIMAvax-EGF ist in Kuba und einigen anderen Ländern ein zugelassenes verschreibungspflichtiges Arzneimittel für das fortgeschrittene nicht-kleinzellige Lungenkarzinom und überall sonst experimentell. Es wird in einer onkologischen Klinik injiziert. Es ist keine Forschungschemikalie, und außerhalb einer Verschreibung oder einer Studie gibt es keinen legitimen Zugang dazu; nichts hier beschreibt eine Selbstherstellung.

1Was es ist

CIMAvax-EGF stammt aus dem Center of Molecular Immunology in Havanna und ist der älteste zugelassene therapeutische Krebsimpfstoff seiner Art. Die Idee ist ungewöhnlich und sollte sorgfältig beschrieben werden: Die meisten Krebsimpfstoffe präsentieren T-Zellen ein Tumorantigen. CIMAvax immunisiert stattdessen gegen einen normalen menschlichen Wachstumsfaktor, EGF, einen der beiden Hauptliganden von EGFR. Lungentumoren, die von EGFR-Signalen angetrieben werden, sind auf diesen Liganden angewiesen; wenn die eigenen Antikörper der Person zirkulierendes EGF entfernen, wird der Rezeptor nicht stimuliert.

Da humanes EGF ein körpereigenes Protein und für sich allein kaum immunogen ist, wird es an ein bakterielles Trägerprotein (P64k) konjugiert und in einem starken Öl-Adjuvans gegeben, um die Toleranz zu durchbrechen. Streng genommen ist es damit ein Protein-Konjugat-Impfstoff und kein Peptidimpfstoff, und die Zusammenfassung sagt das klar — es ist hier aufgenommen, weil es routinemäßig zu den Peptid-Krebsimpfstoffen gezählt wird und ein seltenes Beispiel für einen ist, der die Zulassung erreicht hat.

2Wie es vermutlich wirkt

Der Träger P64k liefert fremde Helfer-T-Zell-Epitope, wodurch B-Zellen, die für das gekoppelte körpereigene EGF spezifisch sind, Hilfe erhalten und Antikörper bilden können.
Montanide ISA-51 bildet ein Depot und treibt eine starke humorale Antwort an; monatliche Auffrischungen sind nötig, um die Titer hoch zu halten.
Hochtitrige Anti-EGF-Antikörper binden zirkulierendes EGF und senken die messbare EGF-Konzentration im Serum.
Mit weniger verfügbarem Liganden nehmen die EGFR-Dimerisierung und die nachgeschaltete Signalübertragung im Tumor ab. Personen mit hohem EGF-Ausgangswert im Serum haben daher am meisten zu gewinnen, und genau das fanden die Studien.
Es handelt sich um einen Antikörpermechanismus. Er ist mechanistisch nicht mit EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren verwandt, die den Rezeptor von innerhalb der Zelle blockieren, und auch nicht mit T-Zell-Impfstoffen.
Ein Impfstoff gegen den körpereigenen EGF statt gegen ein Tumorantigen. Die gegen das injizierte EGF gebildeten Antikörper fangen zirkulierendes EGF ab, sodass es den Rezeptor auf Lungenkrebszellen nicht erreichen kann.Schema — nicht maßstabsgetreu

3Was die Forschung zeigt

Fortgeschrittenes NSCLC, Switch-Erhaltung nach Erstlinien-Chemotherapie

Eine randomisierte Phase-3-Studie mit 405 Patientinnen und Patienten mit NSCLC im Stadium IIIB/IV, die eine platinbasierte Erstlinien-Chemotherapie abgeschlossen hatten, verglich CIMAvax-EGF plus bestmögliche unterstützende Behandlung mit bestmöglicher unterstützender Behandlung allein. In der Intention-to-treat-Population war der Unterschied im medianen Gesamtüberleben bescheiden (etwa 10.8 vs. 8.9 Monate). Der Nutzen konzentrierte sich auf Personen mit hoher EGF-Konzentration im Serum zu Beginn (≥870 pg/ml), bei denen das mediane Überleben mit etwa 14.7 vs. 8.6 Monaten angegeben wurde, sowie auf jene, die mindestens vier Dosen erhielten (Rodriguez 2016, Clinical Cancer Research). Dies ist ein echtes randomisiertes Ergebnis mit einem plausiblen prädiktiven Biomarker und zugleich ein bescheidener absoluter Effekt in einer ausgewählten Subgruppe — beide Hälften dieses Satzes sind wichtig. [1]
Bewertet A/B

Frühere randomisierte Phase 2

Eine kleinere randomisierte Phase-2-Studie berichtete über einen Überlebensvorteil, am deutlichsten bei Personen unter 60 Jahren und bei jenen, die eine gute Antikörperantwort erreichten (Neninger 2008, J Clin Oncol). Analysen auf Basis der Antikörperantwort sind durch Landmark-Bias verzerrt und sollten als Stütze für den Mechanismus gelesen werden, nicht als Beweis für einen Nutzen. [2]

Serum-EGF als prädiktiver Biomarker

Über die Studien hinweg gingen ein Abfall des Serum-EGF und ein Anstieg des Anti-EGF-Titers miteinander einher, und ein hoher EGF-Ausgangswert sagte einen Nutzen voraus. Dies ist eine der besser entwickelten Biomarker-Geschichten in der therapeutischen Krebsimpfung, und es ist zugleich der Grund, warum der Effekt in der Gesamtpopulation klein ist — die meisten Patientinnen und Patienten gehören nicht zur ansprechenden Subgruppe.

Außerhalb Kubas

Ein US-Phase-1/2-Programm am Roswell Park hat CIMAvax-EGF im Rahmen einer US-kubanischen Forschungsvereinbarung allein und in Kombination mit nivolumab beim fortgeschrittenen NSCLC untersucht und berichtete über eine akzeptable Sicherheit sowie ermutigende, aber frühe Signale. Eine separate Forschungslinie untersucht es zur Lungenkrebsprävention bei Raucherinnen und Rauchern mit hohem Risiko. Nichts davon hat außerhalb Kubas ein zulassungsrelevantes Ergebnis hervorgebracht, und der Wirkstoff ist in den USA nicht zugelassen †.
Bewertet B/C

Andere Krebsarten des EGFR-Signalwegs

Explorative Arbeiten bei Kopf-Hals-, Prostata- und anderen EGF-abhängigen Tumoren gibt es nur in kleinen Fallzahlen oder in präklinischen Modellen.

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

Das Profil ist nach onkologischen Maßstäben mild und wird von lokaler und systemischer Reaktogenität bestimmt — Schmerzen, Rötung und Verhärtung an den vier Injektionsstellen, Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Übelkeit, Zittern und gelegentlich Erbrechen in den Stunden nach einer Dosis. Montanide-bedingte Knoten können bestehen bleiben. Ereignisse vom Grad 3–4 waren in der Phase 3 selten, und die Messgrößen der Lebensqualität blieben im Vergleich zur unterstützenden Behandlung allein erhalten oder verbesserten sich.

Aus der Community

Anwendung in der Community: praktisch keine dokumentiert. Online wird "Medizintourismus" nach Kuba für dieses Produkt diskutiert; das ist eine verschreibungspflichtige Behandlung in einem anderen Land, keine Selbstanwendung in der Community, und sie stützt sich auf die oben beschriebene Evidenz.

Theoretisch. EGF wird für die normale Erhaltung von Epithelien und für die Wundheilung benötigt, daher wirft eine anhaltende Anti-EGF-Immunität theoretische Bedenken hinsichtlich Schleimhautreparatur, Hautheilung und Auswirkungen in der Schwangerschaft auf. In den behandelten Populationen — ältere Menschen mit fortgeschrittenem Krebs und kurzer Nachbeobachtung — ist kein größeres Signal aufgetreten; das ist keine Entwarnung für eine langfristige oder präventive Anwendung bei gesunden Menschen, und genau in den Präventionsstudien kommt es darauf an.

Wechselwirkungen. nivolumab (in Kombination untersucht); EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren wirken über einen anderen Mechanismus auf denselben Signalweg, und die Kombination ist nicht gut charakterisiert; Kortikosteroide und Chemotherapie können Antikörperantworten abschwächen, weshalb die Impfung im zugelassenen Schema erst nach Abschluss der Chemotherapie beginnt.

Marker, die Forschende häufig überwachen

Diese stammen aus dem zugelassenen Schema und den Studienprotokollen:

MarkerWarum er beobachtet wird
EGF-Konzentration im Serumder zentrale Marker. Ein hoher EGF-Ausgangswert (≥870 pg/ml in der Phase-3-Analyse) sagte einen Nutzen voraus, und ein Abfall unter Behandlung zeigt, dass der Mechanismus greift. Der nützlichste Einzeltest für dieses Produkt.
Anti-EGF-Antikörpertiterdie direkte immunologische Antwort; fällt zwischen den Auffrischungen ab, weshalb die Erhaltungsgabe monatlich und unbefristet erfolgt.
Gesamtüberleben und RECIST-Bildgebungdie Endpunkte, die den Nutzen definieren.
Instrumente zur Lebensqualität (EORTC QLQ-C30 oder ähnlich)in den kubanischen Studien als koprimäre oder wichtige sekundäre Endpunkte verwendet und relevant, weil es sich um eine Erhaltungstherapie mit palliativer Zielsetzung handelt.
Blutbild, erweitertes Stoffwechselprofil, Leber- und Nierenfunktionroutinemäßige onkologische Sicherheitsüberwachung.
Untersuchung der Injektionsstellen und Temperatur in den 24 Stunden nach der GabeReaktogenität ist zu erwarten und der übliche Grund für eine symptomatische Behandlung.
Wundheilung und Schleimhautstatus, falls eine Operation geplant isttheoretisch, aus dem EGF-Mechanismus abgeleitet; keine etablierte Protokollanforderung.

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Formulierung und Anwendungskontext

Wird als gekühlte Öl-in-Wasser-Emulsion in Fläschchen geliefert. Jede Dosis besteht aus 2.4 mg des EGF-P64k-Konjugats, aufgeteilt auf vier intramuskuläre Injektionen zu 0.6 mg — klassischerweise in beide Deltamuskeln und beide Gesäßregionen —, die vom Klinikpersonal gegeben werden, wobei die Person danach auf Reaktogenität beobachtet wird. Die Induktion umfasst vier Dosen im Abstand von zwei Wochen; die Erhaltung erfolgt monatlich und wird unbefristet fortgesetzt, solange ein Nutzen besteht, weil die Antikörpertiter ohne Auffrischungen abfallen. Darf nicht eingefroren werden. Es gibt keine selbst hergestellte, in der Apotheke zubereitete oder rekonstituierte Version und keine Dosisberechnung, deren Veröffentlichung angemessen wäre.

6Häufig zusammen untersucht mit

Platinbasierte Erstlinien-Chemotherapie (im zugelassenen Schema vor der Impfung abgeschlossen); nivolumab; Montanide ISA-51 als Adjuvans. Konzeptionell verwandt: die anderen therapeutischen Krebsimpfstoffe in dieser Stufe, insbesondere Nelipepimut-S (Profil 232) und IMA901 (Profil 236), die keine Zulassung erreichten.

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

RegionStatus (geprüft am —)
Vereinigte StaatenNicht von der FDA zugelassen. Experimentell, untersucht im Rahmen einer institutionellen US-kubanischen Forschungskooperation †
Europäische UnionNicht von der EMA zugelassen. Über nationale Zulassungen in einem oder mehreren europäischen Nicht-EU-Ländern wurde berichtet †
Vereinigtes KönigreichNicht zugelassen
AustralienNicht von der TGA zugelassen
SüdafrikaNicht bei SAHPRA registriert
Kuba und andere LänderIn Kuba seit 2008 für fortgeschrittenes NSCLC registriert; in mehreren anderen Ländern registriert, darunter Peru und Paraguay. Die vollständige aktuelle Liste ist in englischsprachigen Quellen nicht verlässlich dokumentiert †
SportNicht von der WADA gelistet; keine leistungsbezogene Anwendung

8Offene Fragen

  • Lässt sich der Nutzen in der Subgruppe mit hohem Serum-EGF in einer nicht-kubanischen Population und gegenüber einem modernen Behandlungsstandard einschließlich Checkpoint-Inhibitoren replizieren?
  • Ist eine langfristige Anti-EGF-Immunität sicher bei Menschen, die sich nicht in ihren letzten Lebensjahren befinden — die zentrale Frage für das Programm zur Lungenkrebsprävention?
  • Wie wirkt der Liganden-Entzug mit EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren und mit einer Immun-Checkpoint-Blockade zusammen?

9Quellen

  1. 1Rodriguez PC et al. (2016). A phase III clinical trial of the epidermal growth factor vaccine CIMAvax-EGF as switch maintenance therapy in advanced non-small cell lung cancer patients. Clinical Cancer Research. PubMed · DOI
  2. 2Neninger Vinageras E et al. (2008). Phase II randomized controlled trial of an epidermal growth factor vaccine in advanced non-small-cell lung cancer. Journal of Clinical Oncology. PubMed
  3. 3Garcia B et al. (2008). Effective inhibition of the epidermal growth factor/epidermal growth factor receptor binding by anti-epidermal growth factor antibodies is related to better survival in advanced NSCLC patients treated with the EGF cancer vaccine. Clinical Cancer Research. PubMed · DOI
  4. 4Saavedra D, Crombet T (2017). CIMAvax-EGF: a new therapeutic vaccine for advanced non-small cell lung cancer patients. Frontiers in Immunology. PubMed · DOI
  5. 5Roswell Park Comprehensive Cancer Center (ongoing). Phase 1/2 studies of CIMAvax-EGF with and without nivolumab in advanced NSCLC — trial records [verify status]. PubMed
  6. 6ClinicalTrials.gov. CIMAvax-EGF trial records (US programme). PubMed

Die Quellen werden PubMed/DOI-Kennungen zugeordnet; bis dahin suchen die Links die Quelle in PubMed.

† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.

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Selbstberichtete Nebenwirkungen Phase 2

Noch nicht genug Daten. 0 der 50 nötigen Mitglieder haben diese Substanz 4+ Wochen dokumentiert. Unter 50 zeigen wir nichts, damit niemand identifiziert werden kann.

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