Tachyplesin and polyphemusin
tachyplesin I、II 和 III（来自 Tachypleus tridentatus）；polyphemusin I 和 II（来自 Limulus polyphemus）。Polyphemusin II 是 T22 与 T140 类似物系列的母体，已获批的 CXCR4 拮抗剂 motixafortide 即源自该系列
1这是什么
鲎属于现存最古老的动物谱系之一，没有适应性免疫系统。它们生活在细菌密集的沉积物中，依靠以血细胞为核心的先天免疫系统生存；这些血细胞在接触细菌产物后脱颗粒，释放出一系列抗菌肽和凝血因子。Tachyplesins 由 Nakamura 及同事于 1988 年从日本鲎 Tachypleus tridentatus 中分离获得；polyphemusins 随后不久从大西洋鲎 Limulus polyphemus 中分离获得。两者关系密切——分别为 17 和 18 个残基，具有相同的二硫键稳定发夹结构，以及相同的高正电荷。
它们之所以重要，有三个彼此不同的原因；把这三点混为一谈，正是围绕这些肽的大部分混淆的来源。
第一，作为抗菌肽，它们是已知天然来源中效力最强、抗菌谱最广的代表之一，并且与脂多糖结合牢固，因而在内毒素血症方面受到关注。
第二，作为抗癌先导化合物，tachyplesin I 在可达到的浓度下对肿瘤细胞具有细胞毒性，并已作为抗肿瘤药物以及偶联物形式被研究。
第三——这才是真正具有实质意义的一条线索——polyphemusin II 成为了一个药物骨架。研究者发现，一种经修饰的 polyphemusin II（命名为 T22）具有强效抗 HIV 活性，并将其归因于对趋化因子受体 CXCR4 的拮抗作用（HIV 以其作为辅助受体），而非膜破坏。对 T22 进行系统缩短得到了含 14 个残基的 T140，对该系列的进一步优化产生了 motixafortide，于 2023 年获批用于在多发性骨髓瘤中动员造血干细胞以供采集。因此，一种鲎抗菌肽成为了一种用于骨髓移植的获批 CXCR4 拮抗剂的起点。这是一条真实且有充分文献记载的谱系——但这并不等于说 tachyplesin 或 polyphemusin 是药物。该获批药物共享的是来源谱系，而非药理学。
还有第四点背景值得了解。鲎血也是鲎试剂（Limulus amebocyte lysate）的来源，该试剂在全球用于检测注射用药品和医疗器械中的细菌内毒素。这一行业每年采血数十万只动物，使鲎的保育成为一个现实议题，并推动了重组替代品的采用。任何关于鲎源肽的讨论都处于这一背景之中。
2推测的作用机制
3研究显示了什么
动物感染模型
内毒素结合与脓毒症模型
抗肿瘤活性
抗 HIV 活性与 CXCR4 谱系
tachyplesin 或 polyphemusin 本身的人体数据
4已报告的副作用与相互作用
文献报告
两种母体肽均无人体安全性数据。实验室和动物研究记录到的不良特性包括溶血、在略高于抗菌浓度时对哺乳动物细胞（包括免疫细胞）的细胞毒性，以及阳离子肽普遍报告的肥大细胞脱颗粒伴组胺释放。动物体内的全身给药受到这些效应的限制。社区报告
社区使用情况：基本没有记录。自行给药既危险又无效——这些肽在接近其抗菌浓度时会裂解红细胞和哺乳动物细胞，在血液和盐环境中会丧失大部分抗菌效力，并且在任何物种中均无已明确的药代动力学特征。把已获批的 CXCR4 拮抗剂作为某种鲎源肽的证据来宣传，是把一种药物与其远缘祖先混为一谈。在生理条件下活性丧失. 在生理盐浓度、血清蛋白和二价阳离子存在的条件下，抗菌效力大幅下降。这不是安全性问题，但它正是体外最低抑菌浓度高估全身给药所能达到效果的原因。
理论层面. 免疫原性；肾毒性——这是在临床上限制其他阳离子抗菌肽的典型模式（多黏菌素类是具有借鉴意义的先例）；以及对宿主防御肽产生交叉耐药的选择压力，这是开发任何与人类先天免疫效应分子高度相似的类似物时被提出的担忧。
相互作用。 尚未确立。体外有与常规抗生素协同作用的报告，这也是该类化合物常见的研究主题。
研究者常监测的指标
尚无确立的化合物特异性指标，也没有人体给药。研究文献中重要的测量指标包括：
| 指标 | 为何受到关注 |
|---|---|
| 最低抑菌浓度与最低杀菌浓度，在生理盐浓度及血清中测定 | 这是抗菌结果的诚实版本，也是把可发表的效力与可信的效力区分开来的指标。 |
| 溶血试验（不同浓度范围下红细胞裂解的百分比） | 标准的反向筛选，也是定义这一类化合物治疗窗的指标。只报告抗菌效力而不报告该指标的论文是不完整的。 |
| 选择性指数（溶血浓度或细胞毒性浓度除以抗菌浓度） | 最能预测一种阳离子抗菌肽是否有前景的单一数值。 |
| 哺乳动物细胞活力试验 | 针对相关人类细胞系的细胞毒性。 |
| 内毒素中和试验 | 用于与脓毒症相关的论断。 |
| 如果任何阳离子抗菌肽被全身给药，参照多黏菌素类的先例，肾功能将是剂量限制性的监测参数 |
对所有人免费。安全信息绝不设付费墙。
5研究背景与安全性说明
这些是实验室试剂和药物发现骨架。具体限制如下： - 问题在于治疗窗，而非效力。溶血浓度和细胞毒性浓度与抗菌浓度相距很近。数十年关于阳离子抗菌肽的研究大多正是折戟于这一margin，tachyplesin 也不例外。 - 在试管中测得的效力不等于在体内的效力。对盐和血清的敏感性意味着体外最低抑菌浓度大幅高估了可达成的活性。任何基于体外数值的论断都应在此前提下理解。 - 给药途径。这类化合物的现实应用是局部外用和表面应用、器械涂层以及食品防腐，这些场景下全身暴露和盐效应受到限制。应用文献的发展方向正是如此。 - motixafortide 的谱系不可转移。该获批药物是一种经大量工程改造的短链合成肽，具有特定的受体机制和自身的临床数据集。共享祖先并不赋予母体肽任何属性。 - 来源与保育。研究用材料为合成制备。两个来源物种均存在保育问题，T. tridentatus 尤为突出，而为内毒素检测试剂供血的鲎采血行业正面临转向重组替代品的现实压力。此处不提供任何配制、溶剂、浓度或储存方面的指导。
6常与之一同研究的化合物
Melittin（#142），作为具有相同治疗窗问题的典型膜裂解肽；LL-37 和人类防御素，作为哺乳动物的对应物；多黏菌素 B 和黏菌素，作为确实进入临床的阳离子抗菌肽，其肾毒性界定了该类化合物的上限；plerixafor，作为另一种已获批的 CXCR4 拮抗剂，经由完全不同的化学路径获得；magainins（蛙皮），作为平行的两栖类发现故事。
仅为信息性交叉链接，并非组合搭配建议。
7各地区监管状态
| 地区 | 状态（核查于 —） |
|---|---|
| 美国 | tachyplesin 与 polyphemusin 均未获 FDA 批准；属研究用化学品。Motixafortide 作为 polyphemusin II 的远缘工程化衍生物，于 2023 年获 FDA 批准用于多发性骨髓瘤的干细胞动员——这是一个独立产品，拥有自身的数据集 |
| 欧盟 | 母体肽未获授权。Motixafortide 在欧盟的状态 † |
| 英国 | 未获许可 |
| 澳大利亚 | 未批准 |
| 南非 | 未注册 |
| 体育 | 未被 WADA 列入；原则上 S0 适用于任何未获批准的物质。无运动表现方面的应用。（需注意，用于干细胞动员的 CXCR4 拮抗剂原则上涉及血液学操作以及 WADA 的 M1 血液兴奋剂条款；这针对的是已获批的衍生药物，而非这些肽） |
8尚未解答的问题
- 阳离子膜活性肽的治疗窗能否被拓宽到足以用于全身给药，还是说这一类化合物将永久局限于局部外用和表面应用？
- 能否在不损失活性的前提下，通过工程改造消除对盐和血清的敏感性？
- CXCR4 的故事能在多大程度上推广——在那些被认为仅通过膜破坏起效的肽中，是否还隐藏着其他特异性受体药理机制？
- 膜活性肽耐药性出现缓慢这一现象，在持续的临床压力下是否仍然成立？对宿主防御肽高度相似类似物的耐药又将对先天免疫意味着什么？
9参考文献
- 1Nakamura T et al. (1988). Tachyplesin, a class of antimicrobial peptide from the hemocytes of the horseshoe crab (Tachypleus tridentatus). Isolation and chemical structure. J Biol Chem. PubMed
- 2Miyata T et al. (1989). Antimicrobial peptides, isolated from horseshoe crab hemocytes, tachyplesin II, and polyphemusins I and II: chemical structures and biological activity. J Biochem. PubMed · DOI
- 3Nakashima H et al. (1992). Anti-human immunodeficiency virus activity of a novel synthetic peptide, T22 ([Tyr-5,12, Lys-7]polyphemusin II). Antimicrob Agents Chemother. PubMed
- 4Tamamura H et al. (1998). A low-molecular-weight inhibitor against the chemokine receptor CXCR4: a strong anti-HIV peptide T140. Biochem Biophys Res Commun. PubMed · DOI
- 5Chen Y et al. (2005). Antitumor activity of tachyplesin I and its mechanism [verify exact citation]. PubMed
- 6Crees ZD et al. (2023). Motixafortide and G-CSF to mobilize hematopoietic stem cells for autologous transplantation in multiple myeloma: a randomized phase 3 trial (GENESIS). Nat Med. PubMed · DOI
- 7Edwards IA et al. (2016). Contribution of amphipathicity and hydrophobicity to the antimicrobial activity and cytotoxicity of beta-hairpin peptides. ACS Infect Dis. PubMed · DOI
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