RPB

Rapamycin / Sirolimus

并非肽。 Rapamycin 是由土壤细菌吸水链霉菌（Streptomyces hygroscopicus）产生的大环内酯类小分子。之所以收录，是因为它在长寿圈子中经常与肽类一起被讨论，且有人在此搜索它。适用同样的证据标准。

sirolimus（INN，西罗莫司）、Rapamune、Hyftor（外用凝胶）、Fyarro（白蛋白结合型静脉注射剂）、AY-22989；相关「rapalog」类药物：everolimus、temsirolimus

长寿与细胞
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关于本档案的说明。 Sirolimus（西罗莫司）是已批准的处方药（用于移植排斥、淋巴管平滑肌瘤病，以及一种用于结节性硬化症皮肤病变的外用凝胶）。本页介绍已发表的科学研究。将其用于「长寿」或健康老龄化属于超说明书用药，在人体中未经证实，并带有免疫抑制剂的实际风险。

1这是什么

Rapamycin（雷帕霉素）于 1970 年代初由蒙特利尔 Ayerst 公司 Surendra Sehgal 团队在复活节岛（Rapa Nui，即其名称来源）的一份土壤样本中发现。它最初作为抗真菌药进行研究，随后被发现能抑制免疫系统，并于 1999 年获批用于预防肾移植排斥。对其作用机制的探索促成了其靶点的发现，该靶点被命名为 mTOR（「mechanistic target of rapamycin」，雷帕霉素机制靶点），后来证明它是细胞感知营养、生长因子和能量并决定是否生长的核心枢纽。

其长寿声誉源自衰老生物学中最稳健的结果之一：它延长了酵母、线虫和果蝇的寿命，并且在美国国家衰老研究所严格的三中心干预测试计划（Interventions Testing Program）中延长了遗传多样性小鼠的寿命，即使在相当于人类 60 岁的年龄才开始给药也有效（Harrison 2009, Nature）。没有其他药物能如此一致地重现这一结果。它在人类中是否有类似作用尚不清楚，目前正通过多项试验、一项大型犬类研究，以及在自我追踪的成年人中日益增多的超说明书自我试验进行探索。

2推测的作用机制

mTORC1 抑制. rapamycin–FKBP12 复合物与 mTORC1 结合并阻断其大部分功能，减少蛋白质合成（经由 S6K 和 4E-BP1）、脂质合成和细胞生长，并解除对自噬的抑制；自噬是细胞清除受损蛋白质和细胞器的过程。mTORC1 信号减弱是几乎所有能延长动物寿命的干预措施（包括饮食限制）的共同特征。
mTORC2. 过去曾认为 rapamycin 不影响 mTORC2，但长期或高剂量给药也会抑制它。rapamycin 引起的葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗正是由 mTORC2 功能丧失所致（Lamming 2012, Science）。这就是长寿研究方案采用间歇（每周）给药的依据：希望在抑制 mTORC1 的同时让 mTORC2 得以恢复。这一设想有小鼠数据支持，但在人体中尚未得到证实。
免疫作用. 阻断 T 细胞对 IL-2 的增殖反应（即移植中的用途），但低剂量间歇给药似乎能改善老年人的部分免疫功能，可能是通过减少「耗竭」T 细胞群并改善疫苗应答。
细胞衰老. 在细胞培养和小鼠中可减少衰老细胞的炎症性分泌物（SASP）。
Rapamycin 与 FKBP12 结合,该复合物抑制 mTORC1——告知细胞营养充足的感受器。它被关闭后,细胞表现得如同处于禁食状态:生长减缓,自噬(清除老化内容物的过程)启动。示意图——未按比例绘制

3研究显示了什么

预防移植排斥

多项随机对照试验支撑其获批；sirolimus 作为联合方案的一部分可减少急性排斥反应，与钙调神经磷酸酶抑制剂相比具有独特的副作用特征（血脂、伤口愈合、蛋白尿）。

淋巴管平滑肌瘤病（LAM）

MILES 试验显示，用药组肺功能保持稳定，而安慰剂组肺功能下降（McCormack 2011, NEJM）。 [8]

结节性硬化症面部血管纤维瘤（外用）

0.2% sirolimus 凝胶的 3 期试验显示较基质对照有显著改善，促成 Hyftor 于 2022 年获批。
等级：C (exceptionally strong for C)

动物的寿命与健康寿命

从 20 月龄开始给药的小鼠寿命延长约 9–14%（Harrison 2009, Nature），这一结果在后续 ITP 队列和剂量－反应研究中得到证实（Miller 2014, Aging Cell），并伴有多种年龄相关病变的改善。在部分研究中，间歇给药以及中年期短疗程给药也延长了寿命（Bitto 2016, eLife）。结果在不同性别和遗传背景中一致，这很少见。 [1][2][7]
等级：A (surrogate endpoints)

人体免疫衰老

一项为期 6 周、纳入 218 名 65 岁以上成人的 rapalog 药物 everolimus（每日 0.5 mg 或每周 5 mg）随机对照试验显示，流感疫苗抗体应答提高约 20%，耗竭的 PD-1 阳性 T 细胞减少（Mannick 2014, Sci Transl Med）。后续的联合方案（RTB101 ± everolimus）在 2 期试验中减少了报告的呼吸道感染（Mannick 2018, Sci Transl Med），但 3 期项目于 2019 年未达到主要终点。 [4][5]
等级：A (small)

健康老年人低剂量的安全性

一项为期 8 周、在 25 名 70–95 岁成人中进行的每日 1 mg sirolimus 安慰剂对照预试验未发现严重不良事件，认知、身体或免疫指标也无明显变化（Kraig 2018, Exp Gerontol）。为期 48 周的 PEARL 试验（约 115 名受试者，每周 5 或 10 mg 药房配制 sirolimus 对比安慰剂）报告安全性可接受，10 mg 组女性的瘦体重和疼痛有小幅改善，主要终点内脏脂肪无显著变化（Harinath 2025, Aging）†。 [6][11]
等级：B/—

观察性数据与社区数据

对自行用药成人的调查（Kaeberlein 2023, GeroScience）报告副作用大多轻微（口腔溃疡），自我感知的获益无法与预期效应区分。Dog Aging Project 在伴侣犬中进行的每周 rapamycin TRIAD 试验仍在进行，此前一项小型预试验提示心脏功能有所改善（Urfer 2017, GeroScience）。 [9][10]
等级：C/B

癌症、阿尔茨海默病、牙周病、卵巢衰老

Rapalog 类药物是已批准的抗癌药（everolimus、temsirolimus）。在牙周衰老和卵巢功能方面有小型人体预试验；阿尔茨海默病模型的小鼠数据呈阳性；但在人体中均未得到确立。

4已报告的副作用与相互作用

文献报告

文献（已批准剂量，每日给药，配合谷浓度监测）. 口腔溃疡和口腔炎（各剂量下最常见的不适）、胆固醇和甘油三酯升高、血糖升高及新发糖尿病、血小板减少和贫血、伤口愈合受损和淋巴囊肿、外周水肿、痤疮样皮疹、蛋白尿、间质性肺炎（少见但严重）、感染增加（包括机会性感染）、男性睾酮和精子数量下降（可逆），以及在移植人群中，多年联合免疫抑制后某些癌症和淋巴瘤风险增加。妊娠期禁用；建议采取有效避孕措施。

社区报告

社区报告（间歇低剂量）. 口腔溃疡、给药当天短暂疲劳或「流感样」感觉、血检 LDL 和甘油三酯升高、空腹血糖升高、痤疮、割伤愈合变慢、偶发细菌性皮肤感染；多数人报告该方案可以耐受，而这些报告者是经过筛选的、坚持使用下来的人群。

理论风险. 即使间歇给药也会造成长期免疫抑制；经由 mTORC2 的代谢危害可能多年后才显现；掩盖感染；在健康人中，mTOR 抑制的促癌与抑癌效应之间的相互作用尚不清楚。

相互作用。 sirolimus 经 CYP3A4 和 P-糖蛋白清除，因此与 ketoconazole、itraconazole、voriconazole、clarithromycin、erythromycin、diltiazem、verapamil、HIV 蛋白酶抑制剂和西柚汁合用时血药浓度可能急剧升高，与 rifampicin、carbamazepine、phenytoin 和圣约翰草（St John's wort）合用时则会下降。与 cyclosporine 合用时，需间隔固定时间服用。应避免接种活疫苗。ACE 抑制剂会增加血管性水肿风险。社区中用西柚汁送服以「延长」剂量的做法，是在刻意利用一种会使血药浓度变得不可预测的相互作用。

研究者常监测的指标

以下监测项目参照移植说明书的监测要求和长寿试验：

指标为何受到关注
Sirolimus 谷浓度移植治疗中的常规检测（目标值取决于方案）；在社区使用中很少检测，这意味着没有人知道自己的暴露水平。若每周给药，至少检测一次有参考价值。
空腹血脂（LDL、甘油三酯）最一致的代谢变化，常在数周内出现。
空腹血糖、空腹胰岛素、HbA1c与 mTORC2 相关的胰岛素抵抗；间歇使用时的关键安全指标。
全血细胞计数（CBC）含血小板血小板减少和贫血与剂量相关。
综合代谢检测（CMP），包括肌酐／eGFR 和尿蛋白蛋白尿和肾脏影响，尤其是合用任何其他肾毒性药物时。
肝酶偶有升高。
睾酮（男性）移植研究中出现下降；可逆。
感染与伤口愈合记录口腔溃疡、皮肤感染、愈合缓慢是暴露过度的早期警示。
肺部症状新出现的咳嗽或气促需及时评估是否存在非感染性肺炎。

对所有人免费。安全信息绝不设付费墙。

5制剂与操作处理

已批准剂型为 0.5 mg、1 mg 和 2 mg 片剂，1 mg/ml 口服溶液（冷藏、避光、开封后一个月内使用，用水或橙汁稀释——不可用西柚汁），以及 0.2% 外用凝胶。片剂应始终固定在随餐或空腹状态下服用，因为脂肪会改变吸收，且不应压碎。部分长寿试验中使用的药房配制胶囊显示出不稳定的生物利用度。无需复溶，除肿瘤产品外也没有注射剂型。片剂以原包装室温保存，避光防潮。

6常与之一同研究的化合物

Metformin（另一种最受讨论的「衰老保护剂」；在长寿圈子中联合使用，有关于叠加效应的小鼠数据）；acarbose 和 17α-oestradiol（ITP 中的其他成功案例）；GH 促分泌剂如 ipamorelin（#4）——值得注意的是，GH/IGF-1 会增强 mTOR 信号，因此两者作用方向相反，但社区常在没有数据的情况下将二者联用；NAD 前体；衰老细胞清除剂（dasatinib + quercetin、fisetin）；社区「长寿组合」中的 MOTS-c 和 epitalon，没有联合使用数据。

仅为信息性交叉链接，并非组合搭配建议。

7各地区监管状态

地区状态（核查于 —）
美国FDA 批准（Rapamune，1999 年，移植；2015 年，LAM；Hyftor 凝胶 2022 年；Fyarro 2021 年，用于 PEComa）。处方药；长寿用途属超说明书用药；远程医疗诊所广泛超说明书开具，并且存在药房配制版本
欧盟EMA 批准（Rapamune），用于肾移植和 LAM；处方药
英国MHRA 许可；处方药
澳大利亚TGA 批准；Schedule 4 处方药
南非SAHPRA 注册；处方药
体育截至审核时未列入 WADA 禁用清单 †

8尚未解答的问题

  • rapamycin 能否延长人类的健康寿命？没有任何试验能直接回答这一问题；以替代指标为终点的试验规模小，结果不一。
  • 间歇（每周）给药在代谢方面是否真的更安全，还是只是同时稀释了获益和危害？
  • 最佳剂量、开始年龄和持续时间——均未知。
  • 性别差异：在 ITP 中雌性小鼠获益更多；PEARL 提示存在女性特有的效应。
  • 伴侣犬研究（TRIAD）的结果能否转化到人类。

9参考文献

  1. 1Harrison DE et al. (2009). Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature. PubMed · DOI
  2. 2Miller RA et al. (2014). Rapamycin-mediated lifespan increase in mice is dose and sex dependent and metabolically distinct from dietary restriction. Aging Cell. PubMed · DOI
  3. 3Lamming DW et al. (2012). Rapamycin-induced insulin resistance is mediated by mTORC2 loss and uncoupled from longevity. Science. PubMed · DOI
  4. 4Mannick JB et al. (2014). mTOR inhibition improves immune function in the elderly. Sci Transl Med. PubMed · DOI
  5. 5Mannick JB et al. (2018). TORC1 inhibition enhances immune function and reduces infections in the elderly. Sci Transl Med. PubMed · DOI
  6. 6Kraig E et al. (2018). A randomized control trial to establish the feasibility and safety of rapamycin treatment in an older human cohort. Exp Gerontol. PubMed · DOI
  7. 7Bitto A et al. (2016). Transient rapamycin treatment can increase lifespan and healthspan in middle-aged mice. eLife. PubMed · DOI
  8. 8McCormack FX et al. (2011). Efficacy and safety of sirolimus in lymphangioleiomyomatosis (MILES). NEJM. PubMed · DOI
  9. 9Urfer SR et al. (2017). A randomized controlled trial to establish effects of short-term rapamycin treatment in 24 middle-aged companion dogs. GeroScience. PubMed · DOI
  10. 10Kaeberlein TL et al. (2023). Evaluation of off-label rapamycin use to promote healthspan in 333 adults. GeroScience. PubMed
  11. 11Harinath G et al. (2025). Safety and efficacy of low-dose rapamycin for healthy aging (PEARL). Aging [verify details]. PubMed
  12. 12Pfizer. Rapamune prescribing information (current label). PubMed

参考文献正在对应到 PubMed／DOI 标识符；在此之前，链接会在 PubMed 中搜索该条引文。

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自我报告的副作用 第 2 阶段

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2026年10月26日Profile published — awaiting medical review

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