Hi1a and ProTx-II
Hi1a（来自 Hadronyche infensa；由其衍生的临床候选药物代号为 IB409）；ProTx-II（protoxin-II、β-theraphotoxin-Tp1a，来自 Thrixopelma pruriens）
1这是什么
这两种肽最清楚地展示了蜘蛛毒液如何用于药物发现，以及为何它极少真正成药。
Hi1a 来自 Hadronyche infensa 的毒液，这是一种产自昆士兰 K'gari（Fraser Island）的漏斗网蜘蛛——悉尼漏斗网蜘蛛的近亲，确实是危险动物。昆士兰大学 Glenn King 团队在筛选毒液的离子通道活性时发现，Hi1a 对 ASIC1a 具有高效力和异乎寻常的选择性抑制。ASIC1a 在细胞外 pH 下降时开放，而这正是组织供血中断时发生的情况，该通道是卒中后神经元死亡的主要促成因素。因此阻断它是一种候选的神经保护策略——而卒中医学的核心难题在于，尚无药物能在循环恢复过程中保护脑组织。据报告，即使在卒中发作数小时后给药，Hi1a 仍能缩小大鼠的梗死体积，这正是该发现引人注目之处，因为这一时间窗在临床上才具有意义。
同样的逻辑适用于心脏。一种 Hi1a 衍生候选药物 IB409 于 2026 年 1 月进入 1 期安全性与耐受性试验，目标是减轻心肌梗死和卒中中的缺血性损伤。结果尚不可得。这是一项首次人体安全性研究，并非获益的证据。
ProTx-II 来自秘鲁绿绒捕鸟蛛，抑制 Nav1.7。在镇痛领域，该靶点拥有几乎最强的人类遗传学验证：编码 Nav1.7 的基因发生功能缺失突变的人先天无法感知疼痛，而其他方面基本正常。因此，选择性 Nav1.7 阻断剂理应是强效镇痛药。ProTx-II 能强效阻断 Nav1.7——但仍然作为镇痛药失败了，其原因颇具启发性，下文将述及。它仍是钠通道研究中广泛使用的实验室探针。
2推测的作用机制
Hi1a：
3研究显示了什么
Hi1a——啮齿动物卒中模型中的神经保护
Hi1a——心脏保护
Hi1a——人体数据
ProTx-II——Nav1.7 药理学
ProTx-II——动物中的镇痛
ProTx-II——人体数据
4已报告的副作用与相互作用
文献报告
文献（Hi1a）. 无已发表的人体安全性数据；1 期试验是首次人体暴露。在啮齿动物研究中，据报告该肽在神经保护剂量下耐受性良好。ASIC1a 在恐惧条件化、学习和突触可塑性中具有生理作用，因此持续的中枢阻断预计会产生中枢效应；在急诊情境下的急性使用与长期给药是不同的情形，而前者正是该项目的目标。
文献（ProTx-II）. 在动物中剂量限制性毒性为心血管和神经肌肉方面，源于在全身暴露下对心脏 Nav1.5 和骨骼肌 Nav1.4 的选择性不完全。已报告的效应包括心血管抑制和运动功能受损。这正是它作为试剂而非候选药物的原因。
文献（毒液中毒）. 在澳大利亚东部，Hadronyche 和 Atrax 漏斗网蜘蛛咬伤属医疗急症——毒液中的 delta-hexatoxins 引起大量自主神经放电，出现高血压、出汗、流涎、肺水肿，历史上还曾导致死亡，尤其是儿童。抗蛇毒血清自 1981 年推出以来一直高度有效。Hi1a 与此无关；它是一种含量较少、不致命的成分。包括 Thrixopelma 在内的捕鸟蛛咬伤在医学上一般较轻微——局部疼痛，而螫毛往往比咬伤更麻烦。
社区报告
社区使用：基本上没有记录。自行给药既危险又徒劳。Hi1a 的适应证是急性缺血——一种在救护车或急诊科于卒中或心肌梗死期间给予的神经保护剂，根本不存在自行给药的情景，而且它尚未完成首次人体安全性研究。ProTx-II 全身给药不产生镇痛，其全身毒性为心脏和神经肌肉方面，因此给药只会带来心律失常和无力的风险，而无任何镇痛获益。理论层面. 重复给药时蜘蛛肽的免疫原性；对 Hi1a 而言，阻断 ASIC1a 对恐惧与记忆环路的后果；对 ProTx-II 而言，任何临床应用都需要相对于心脏钠通道的选择性窗口，而它并不具备。
相互作用。 尚未确立。对 ProTx-II 而言，基于机制可预期其与局部麻醉药和 I 类抗心律失常药产生相加效应。
研究者常监测的指标
尚无针对人体使用确立的化合物特异性指标。在研究和试验情境中：
| 指标 | 为何受到关注 |
|---|---|
| 影像学或组织学上的梗死体积，以及神经功能缺损评分 | 卒中研究中的疗效终点，也是任何人体试验必须证明的内容。 |
| 肌钙蛋白与超声心动图上的心功能 | 心脏保护研究中的终点。 |
| 从缺血发作到治疗的时间 | 这不是化验指标，而是整个 Hi1a 理论依据所系的变量，也是此前神经保护剂折戟之处。 |
| 标准 1 期安全性组套（血常规、综合代谢组合、含 QT 的心电图、生命体征、不良事件报告） | 任一药物的首次人体研究会监测的内容；对涉及钠通道的任何药物尤其要关注心电图。 |
| 膜片钳记录中的 ASIC 或 Nav 电流 | 直接的靶点结合，是整个临床前文献中使用的测量指标。 |
| 就 ProTx-II 而言，特别是心脏传导与神经肌肉功能 | 剂量限制性毒性。 |
对所有人免费。安全信息绝不设付费墙。
5研究背景与安全性说明
两者都是实验室试剂；其中一个的衍生物刚进入 1 期。- Hi1a 针对的是急症适应证。它的全部理论依据是在供血中断期间及之后减少组织死亡，在医院或院前环境中与再灌注一同给予。这是它唯一有意义的情境。候选药物 IB409 处于首次人体安全性研究阶段，这并不能说明任何疗效——卒中神经保护是一个长期充斥着在啮齿动物中有效、在人体中失败的化合物的领域，而这段历史正是恰当的先验。- ProTx-II 是这一对中的警示案例。它强效阻断了一个经人类遗传学验证的镇痛靶点，却在全身给药时无法缓解疼痛，因为它到不了那些通道。其在全身暴露下的毒性为心脏和神经肌肉方面。它是一种良好的试剂，而不是任何用途的候选药物。- 效力量级。两者均在纳摩尔浓度下起作用；实验室中使用的量很小且后果重大。- 来源。研究材料为重组或合成，难点在于正确的二硫键折叠。漏斗网蜘蛛是危险动物；取毒由持证且能获得抗毒血清的人员进行。此处不提供任何配制、溶剂、浓度或储存方面的指导。
6常与之一同研究的化合物
Psalmotoxin-1（PcTx1），Hi1a 在其基础上改进的早期捕鸟蛛来源 ASIC1a 抑制剂；mambalgins（#193），针对同一通道家族但用于镇痛而非神经保护；amiloride 作为非选择性 ASIC 参照阻滞剂；conotoxins（#194）与 tetrodotoxin 作为对照的钠通道药理学；huwentoxin-IV 及其他与 ProTx-II 一同研究的蜘蛛 Nav1.7 肽。
仅为信息性交叉链接，并非组合搭配建议。
7各地区监管状态
| 地区 | 状态（核查于 —） |
|---|---|
| 美国 | 两种肽均未获 FDA 批准；属研究用化学品。IB409 在美国的研发状态尚未确立 † |
| 欧盟 | 未获授权 |
| 英国 | 未获许可 |
| 澳大利亚 | 未获批准。Hi1a 衍生候选药物 IB409 于 2026 年 1 月在澳大利亚进入 1 期试验，部分经由 Medical Research Future Fund 公共资助 |
| 南非 | 未注册 |
| 体育 | 未被 WADA 列入；原则上 S0 适用于任何未获批准的物质。两者均无提升运动表现的应用 |
8尚未解答的问题
- ASIC1a 抑制能否在缺血期间保护人体组织，还是会加入那串仅在啮齿动物中有效的神经保护剂名单？
- 在大鼠中报告的治疗时间窗——发作后数小时——能否在人类卒中诊疗中重现？
- 鉴于该靶点上反复出现的临床失败，成人中以药理学方式阻断 Nav1.7 是否等同于终身遗传性缺失？
- 能否通过工程改造使一种肽抵达外周神经中伤害感受器的钠通道，而这正是击败 ProTx-II 的具体屏障？
9参考文献
- 1Chassagnon IR et al. (2017). Potent neuroprotection after stroke afforded by a double-knot spider-venom peptide that inhibits acid-sensing ion channel 1a. PNAS. PubMed · DOI
- 2Middleton RE et al. (2002). Two tarantula peptides inhibit activation of multiple sodium channels. Biochemistry. PubMed · DOI
- 3Schmalhofer WA et al. (2008). ProTx-II, a selective inhibitor of NaV1.7 sodium channels, blocks action potential propagation in nociceptors. Mol Pharmacol. PubMed · DOI
- 4Escoubas P et al. (2000). Isolation of a tarantula toxin specific for a class of proton-gated Na+ channels. J Biol Chem. (Psalmotoxin-1, the comparator ASIC inhibitor) PubMed · DOI
- 5King GF, Vetter I (2014). No gain, no pain: NaV1.7 as an analgesic target. ACS Chem Neurosci. PubMed · DOI
- 6Redd MA et al. (2021). Therapeutic inhibition of acid-sensing ion channel 1a recovers heart function after ischemia-reperfusion injury. Circulation [verify]. PubMed · DOI
- 7University of Queensland (January 2026). Announcement of commencement of a Phase 1 clinical trial of IB409, a Hi1a-derived candidate, for heart attack and stroke. PubMed
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