Hi1a and ProTx-II

Hi1a (de Hadronyche infensa; o candidato clínico derivado dele tem o código IB409); ProTx-II (protoxin-II, β-theraphotoxin-Tp1a, de Thrixopelma pruriens)

Cognição e neuro

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Resumo

Classe: Dois péptidos de veneno de aranha não relacionados. O Hi1a é um péptido de 75 aminoácidos em "nó duplo" — essencialmente dois domínios de nó de cistina inibidor unidos numa só cadeia — de uma aranha-de-teia-em-funil australiana. O ProTx-II é um péptido de 30 aminoácidos com um único nó de cistina inibidor, de uma tarântula peruana
Mecanismo: O Hi1a é um inibidor potente e seletivo do canal iónico sensível ao ácido 1a (ASIC1a), o canal que desencadeia a morte celular quando o pH tecidular desce durante a perda de irrigação sanguínea; o ProTx-II é um inibidor potente do canal de sódio dependente de voltagem Nav1.7, o canal cuja perda causa a incapacidade congénita de sentir dor
Vias estudadas: Hi1a: intracerebroventricular e intravenosa em modelos de AVC em roedores; modelos de isquemia cardíaca ex vivo e in vivo. ProTx-II: intratecal, local e sistémica em roedores; extenso trabalho em tecido isolado e em células
Semivida: Não caracterizada em humanos para nenhum dos péptidos
Conservação: Não aplicável a este perfil — ver as notas sobre o contexto de investigação
Estatuto regulamentar: Nenhum está aprovado em lado nenhum. O IB409 está em Fase 1

As doses são as reportadas em estudos ou pela comunidade — nunca recomendações.

1O que é

Estes dois péptidos são a ilustração mais clara de como o veneno de aranha é usado na descoberta de fármacos, e de porque tão raramente chega ao destino.

O Hi1a provém do veneno de Hadronyche infensa, uma aranha-de-teia-em-funil de K'gari (Ilha Fraser), em Queensland — uma parente próxima da aranha-de-teia-em-funil de Sydney e um animal genuinamente perigoso. O grupo de Glenn King, na University of Queensland, ao rastrear venenos para atividade em canais iónicos, descobriu que o Hi1a inibe o ASIC1a com elevada potência e seletividade invulgar. O ASIC1a abre-se quando o pH extracelular desce, que é exatamente o que acontece num tecido privado da sua irrigação sanguínea, e o canal é um contribuinte importante para a morte neuronal que se segue a um AVC. Bloqueá-lo é, por isso, uma estratégia neuroprotetora candidata — e o problema central na medicina do AVC é não existir fármaco que proteja o tecido cerebral enquanto a circulação é restabelecida. A capacidade relatada do Hi1a de reduzir o volume do infarto em ratos, mesmo quando administrado horas após o início do AVC, é o que tornou o achado notável, porque essa janela temporal é a que importa clinicamente.

A mesma lógica aplica-se ao coração. Um candidato derivado do Hi1a, o IB409, entrou num ensaio de Fase 1 de segurança e tolerabilidade em janeiro de 2026, com o objetivo de reduzir a lesão isquémica no infarto do miocárdio e no AVC. Não há resultados disponíveis. Trata-se de um estudo de segurança de primeira administração em humanos, não de evidência de benefício.

O ProTx-II provém da tarântula-verde-veludo peruana e inibe o Nav1.7. Esse alvo tem uma validação genética humana tão forte como qualquer outra em analgesia: as pessoas com mutações de perda de função no gene que codifica o Nav1.7 são congenitamente incapazes de sentir dor, mantendo-se em grande parte normais no resto. Um bloqueador seletivo do Nav1.7 deveria, portanto, ser um analgésico potente. O ProTx-II bloqueia potentemente o Nav1.7 — e, ainda assim, falhou como analgésico por razões instrutivas que se descrevem abaixo. Continua a ser uma sonda laboratorial amplamente usada no estudo dos canais de sódio.

2Como se pensa que funciona

Hi1a:

Inibição do ASIC1a. O Hi1a liga-se ao ASIC1a e produz uma inibição quase completa e de reversão lenta, com uma seletividade face ao ASIC1b e a outros subtipos de ASIC melhor do que a de ferramentas anteriores, como a psalmotoxin-1.

A arquitetura de nó duplo. O Hi1a consiste em dois domínios de nó de cistina; o domínio N-terminal faz a maior parte da ligação ao canal, e pensa-se que a disposição em tandem explica a taxa de dissociação invulgarmente lenta. A dobra é também extremamente estável, o que é uma vantagem prática para um fármaco peptídico.

Acidose e morte celular. Durante a isquemia, o metabolismo anaeróbio reduz o pH tecidular; o ASIC1a abre-se, admite sódio e cálcio e contribui para a sobrecarga de cálcio que mata a célula. O bloqueio do canal destina-se a interromper esse passo, razão pela qual a administração após o evento pode ainda ser útil — ao contrário de um anticoagulante, não se trata de prevenir a oclusão.

Modificação do gating do Nav1.7. O ProTx-II liga-se ao domínio sensor de voltagem do Nav1.7 e desloca a ativação para potenciais mais despolarizados, tornando o canal mais difícil de abrir. É um modificador do gating, não um bloqueador do poro.

Seletividade, até certo ponto. É substancialmente mais potente no Nav1.7 do que no Nav1.5 (cardíaco) e no Nav1.4 (músculo esquelético), mas a margem não é suficientemente grande para ser confortável em exposições sistémicas.

Porque falha como analgésico. Esta é a parte importante. Apesar do bloqueio potente do alvo , o ProTx-II sistémico não produz analgesia em animais, e a explicação parece ser o acesso: o péptido penetra mal no tecido nervoso periférico para chegar aos canais nas membranas dos nocicetores. Onde consegue acesso adequado — por via intratecal ou em preparações isoladas — observam-se efeitos. A potência num alvo validado não é suficiente; a molécula tem de chegar lá.

Péptidos de veneno de aranha: o Hi1a bloqueia um canal sensível ao ácido e está a ser estudado no AVC; o ProTx-II bloqueia o canal de sódio Nav1.7, central na sinalização da dor.Esquema — sem escala

3O que mostra a investigação

Hi1a — neuroproteção no AVC em roedores

O Hi1a reduziu o volume do infarto e melhorou os resultados neurológicos e motores num modelo de oclusão da artéria cerebral média no rato, com benefício relatado quando o péptido foi administrado até várias horas após o início do AVC (Chassagnon 2017, PNAS). O artigo estabeleceu também a estrutura de nó duplo e o perfil de seletividade. Apenas roedores. [1]

Hi1a — cardioproteção

Trabalhos subsequentes relataram que a inibição do ASIC1a com Hi1a melhora a recuperação da função cardíaca após isquemia em corações isolados e em modelos relevantes para o infarto do miocárdio e para a preservação de corações de doadores. Esta linha de trabalho é a base da indicação cardíaca no ensaio de Fase 1 †.

Sem grauFase 1 em curso, sem resultados

Hi1a — dados em humanos

Um ensaio de Fase 1 do IB409 em voluntários saudáveis começou em janeiro de 2026, avaliando segurança, tolerabilidade e dose. Não existem resultados humanos publicados de eficácia ou de segurança. O grau honesto para este programa continua a ser C até que a Fase 1 seja divulgada.

Grau D (and foundational)

ProTx-II — farmacologia do Nav1.7

O ProTx-II foi isolado e caracterizado como um inibidor potente de canais Nav (Middleton 2002, Biochemistry) e tornou-se desde então um reagente padrão para identificar correntes mediadas pelo Nav1.7. Trabalhos de estrutura e de mutagénese mapearam a sua interação com o sensor de voltagem e explicaram a sua necessidade de partição na membrana. [2]

Grau C (largely negative systemically)

ProTx-II — analgesia em animais

O ProTx-II sistémico não produziu analgesia em modelos de dor em roedores, apesar do envolvimento potente do alvo ; a administração intratecal produziu efeitos analgésicos. A explicação publicada é o acesso restrito aos canais relevantes no nervo periférico (Schmalhofer 2008, Mol Pharmacol). Este é um dos casos melhor documentados de um péptido com alvo validado a falhar na entrega e não na farmacologia. [3]

Sem graunenhuns

ProTx-II — dados em humanos

Nenhum ensaio clínico do ProTx-II. A área mais ampla do Nav1.7 levou várias pequenas moléculas e anticorpos a ensaios em humanos com resultados dececionantes, o que levantou a questão de saber se bloquear o canal em adultos reproduz o fenótipo da ausência genética ao longo da vida.

4Efeitos secundários e interações reportados

Reportado na literatura

Literatura (Hi1a). não existem dados de segurança em humanos publicados; o ensaio de Fase 1 é a primeira exposição humana. Nos trabalhos em roedores, relatou-se que o péptido foi bem tolerado em doses neuroprotetoras. O ASIC1a tem funções fisiológicas no condicionamento do medo, na aprendizagem e na plasticidade sináptica, pelo que seria de esperar que o bloqueio central sustentado tivesse efeitos centrais; o uso agudo num contexto de emergência é uma proposta diferente da administração crónica, e é esse o objetivo do programa.

Literatura (ProTx-II). a toxicidade limitante da dose em animais é cardiovascular e neuromuscular, consequência da seletividade incompleta face ao Nav1.5 cardíaco e ao Nav1.4 do músculo esquelético em exposições sistémicas. Os efeitos relatados incluem depressão cardiovascular e compromisso motor. É esta a razão pela qual é um reagente e não um candidato.

Literatura (envenenamento). As mordeduras de aranhas-de-teia-em-funil Hadronyche e Atrax são emergências médicas no leste da Austrália — as delta-hexatoxinas do veneno causam uma descarga autonómica maciça, com hipertensão, sudorese, salivação, edema pulmonar e, historicamente, mortes, sobretudo em crianças. O antiveneno tem sido altamente eficaz desde a sua introdução em 1981. O Hi1a não é responsável por isto; é um componente minoritário e não letal. As mordeduras de tarântula, incluindo de Thrixopelma, são geralmente de pouca gravidade médica — dor local, sendo os pelos urticantes frequentemente mais incomodativos do que a mordedura.

Reportado pela comunidade

Uso na comunidade: praticamente nenhum documentado. A autoadministração seria perigosa e inútil. A indicação do Hi1a é a isquemia aguda — um neuroprotetor administrado numa ambulância ou num serviço de urgência durante um AVC ou um infarto do miocárdio não tem qualquer cenário de autoadministração, e ainda não completou um estudo de segurança de primeira administração em humanos. O ProTx-II não produz analgesia por via sistémica e a sua toxicidade sistémica é cardíaca e neuromuscular, pelo que administrá-lo implicaria arriscar arritmia e fraqueza sem qualquer benefício analgésico.

Teóricos. imunogenicidade de péptidos de aranha em administração repetida; para o Hi1a, as consequências do bloqueio do ASIC1a nos circuitos do medo e da memória; para o ProTx-II, qualquer uso clínico exigiria uma margem de seletividade face aos canais de sódio cardíacos que ele não tem.

Interações. nenhuma estabelecida. Para o ProTx-II, seriam de esperar efeitos aditivos com anestésicos locais e antiarrítmicos de classe I, por razões mecanísticas.

Marcadores que os investigadores costumam monitorizar

Não existem marcadores específicos dos compostos estabelecidos para uso humano. Nos contextos de investigação e de ensaio:

Marcador	Porque é vigiado
Volume do infarto em imagiologia ou histologia, e pontuações de défice neurológico	os parâmetros de eficácia nos trabalhos sobre o AVC, e o que qualquer ensaio humano teria de demonstrar.
Troponina e função cardíaca em ecocardiografia	os parâmetros nos trabalhos de cardioproteção.
Tempo entre o início da isquemia e o tratamento	não é um marcador laboratorial, mas é a variável de que depende todo o fundamento do Hi1a, e a que derrotou neuroprotetores anteriores.
Painel de segurança padrão de Fase 1 (hemograma, painel metabólico completo, ECG com QT, sinais vitais, notificação de eventos adversos)	o que um estudo de primeira administração em humanos de qualquer um deles monitorizaria; o ECG em particular para tudo o que toque nos canais de sódio.
Correntes de ASIC ou de Nav em registos de patch-clamp	envolvimento direto do alvo, a medida usada em toda a literatura pré-clínica.
Para o ProTx-II em particular, a condução cardíaca e a função neuromuscular	as toxicidades limitantes da dose.

Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.

5Contexto de investigação e notas de segurança

Ambos são reagentes laboratoriais; um deles tem um derivado que acaba de entrar na Fase 1. - O Hi1a visa uma indicação de emergência. Todo o seu fundamento é reduzir a morte tecidular durante e após a perda de irrigação sanguínea, administrado em meio hospitalar ou pré-hospitalar em conjunto com a reperfusão. É esse o único contexto em que significa algo. O candidato IB409 está num estudo de segurança de primeira administração em humanos, o que não estabelece nada sobre eficácia — a neuroproteção no AVC é uma área com uma longa história de compostos que funcionaram em roedores e falharam nas pessoas, e essa história é a expectativa correta. - O ProTx-II é a história de advertência do par. Bloqueio potente de um alvo analgésico humano geneticamente validado, e não alivia a dor quando administrado por via sistémica porque não consegue chegar aos canais. A sua toxicidade em exposições sistémicas é cardíaca e neuromuscular. É um bom reagente e não um candidato para nada. - Escala de potência. Ambos atuam em concentrações nanomolares; as quantidades usadas nos laboratórios são pequenas e consequentes. - Origem. O material de investigação é recombinante ou sintético, sendo a dobragem correta das pontes dissulfureto a parte difícil. As aranhas-de-teia-em-funil são animais perigosos; a extração de veneno é feita sob licença por pessoas com acesso a antiveneno. Não são dadas aqui orientações de preparação, solvente, concentração ou conservação.

6Estudado habitualmente em conjunto com

Psalmotoxin-1 (PcTx1), o inibidor do ASIC1a derivado de tarântula anterior que o Hi1a melhorou; mambalgins (#193), que visam a mesma família de canais para analgesia e não para neuroproteção; amilorida como bloqueador de referência não seletivo dos ASIC; conotoxins (#194) e tetrodotoxina como farmacologia comparadora dos canais de sódio; huwentoxin-IV e outros péptidos de aranha dirigidos ao Nav1.7 estudados a par do ProTx-II.

Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.

7Estado regulamentar por região

Região	Estado (verificado em —)
Estados Unidos	Nenhum dos péptidos está aprovado pela FDA; produtos químicos de investigação. O estado de desenvolvimento do IB409 nos EUA não está estabelecido †
União Europeia	Não autorizados
Reino Unido	Não licenciados
Austrália	Não aprovados. O candidato IB409, derivado do Hi1a, entrou num ensaio de Fase 1 na Austrália em janeiro de 2026, parcialmente financiado por fundos públicos através do Medical Research Future Fund
África do Sul	Não registados
Desporto	Não listados pela WADA; a categoria S0 aplicar-se-ia em princípio a qualquer substância não aprovada. Nenhum tem aplicação no desempenho

8Questões em aberto

Irá a inibição do ASIC1a proteger o tecido humano durante a isquemia, ou juntar-se à longa lista de neuroprotetores que só funcionaram em roedores?
Poderá a janela terapêutica relatada em ratos — horas após o início — ser reproduzida nos cuidados ao AVC em humanos?
Será o bloqueio do Nav1.7 num adulto farmacologicamente equivalente à ausência genética ao longo da vida, dadas as repetidas falhas clínicas com este alvo?
Poderá um péptido ser desenhado para alcançar os canais de sódio dos nocicetores no nervo periférico, que é a barreira específica que derrotou o ProTx-II?

9Referências

1Chassagnon IR et al. (2017). Potent neuroprotection after stroke afforded by a double-knot spider-venom peptide that inhibits acid-sensing ion channel 1a. PNAS. PubMed · DOI
2Middleton RE et al. (2002). Two tarantula peptides inhibit activation of multiple sodium channels. Biochemistry. PubMed · DOI
3Schmalhofer WA et al. (2008). ProTx-II, a selective inhibitor of NaV1.7 sodium channels, blocks action potential propagation in nociceptors. Mol Pharmacol. PubMed · DOI
4Escoubas P et al. (2000). Isolation of a tarantula toxin specific for a class of proton-gated Na+ channels. J Biol Chem. (Psalmotoxin-1, the comparator ASIC inhibitor) PubMed · DOI
5King GF, Vetter I (2014). No gain, no pain: NaV1.7 as an analgesic target. ACS Chem Neurosci. PubMed · DOI
6Redd MA et al. (2021). Therapeutic inhibition of acid-sensing ion channel 1a recovers heart function after ischemia-reperfusion injury. Circulation [verify]. PubMed · DOI
7University of Queensland (January 2026). Announcement of commencement of a Phase 1 clinical trial of IB409, a Hi1a-derived candidate, for heart attack and stroke. PubMed

As referências estão a ser associadas a identificadores PubMed/DOI; até lá, as ligações pesquisam a citação no PubMed.

† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.

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31/10/2026Profile published — awaiting medical review

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