RPB

VIP

polipéptido intestinal vasoativo, aviptadil (forma farmacêutica sintética), Invicorp (aviptadil + fentolamina, intracavernoso), RLF-100 / Zyesami (aviptadil IV em investigação)

Longevidade e função celular
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Nota sobre este perfil. O aviptadil (VIP sintético) combinado com fentolamina é um medicamento sujeito a receita médica aprovado (Invicorp) para a disfunção erétil no Reino Unido, na Dinamarca, na Nova Zelândia e noutros países †, injetado no pénis sob instrução médica. O aviptadil intravenoso para a insuficiência respiratória recebeu autorização de emergência em alguns contextos durante a COVID-19, mas não obteve aprovação plena †. Toda a utilização na comunidade — sprays intranasais para a "doença do bolor"/CIRS, injeção subcutânea, inalação — não é aprovada. Esta página explica a ciência publicada.

1O que é

O VIP é uma hormona de 28 aminoácidos que o organismo já produz, descoberta em 1970 por Sami Said e Viktor Mutt no intestino de porco, onde provoca a dilatação dos vasos sanguíneos (daí o nome). Verificou-se que é produzido em todo o sistema nervoso, intestino, pulmão, coração e sistema imunitário, e é hoje entendido menos como uma hormona intestinal e mais como um neuropéptido amplamente distribuído que relaxa o músculo liso, regula a secreção e acalma a inflamação. No pulmão concentra-se em torno das células alveolares do tipo II que produzem surfactante, razão pela qual se tornou candidato para a síndrome de dificuldade respiratória aguda (SDRA). Tem também um papel no relógio circadiano (neurónios VIP no núcleo supraquiasmático) e no tecido erétil.

"Aviptadil" é a denominação comum internacional do VIP sintético usado como fármaco. Um tumor secretor de VIP (VIPoma) causa diarreia aquosa profusa e rubor — um lembrete útil, do mundo real, do que faz um VIP sistémico elevado. Na comunidade o VIP surge em dois contextos sem relação: como spray nasal manipulado no protocolo da "síndrome de resposta inflamatória crónica" (CIRS) associado a Ritchie Shoemaker e, mais recentemente, como péptido de investigação injetado com fins imunitários ou anti-inflamatórios.

2Como se pensa que funciona

Músculo liso. a ativação dos recetores VPAC aumenta o AMP cíclico, relaxando o músculo liso vascular, brônquico, intestinal e do corpo cavernoso — a base da investigação sobre DE, hipertensão pulmonar e asma.
Proteção pulmonar. o VIP inibe citocinas inflamatórias (IL-6, TNF-α), bloqueia a apoptose das células alveolares do tipo II e aumenta a produção de surfactante; na COVID-19 a hipótese era que protegeria precisamente as células visadas pelo vírus (Youssef 2022, revisão).
Modulação imunitária. o VIP desloca as respostas das células T de padrões inflamatórios Th1/Th17 para padrões reguladores e Th2, induz células T reguladoras e atenua a ativação dos macrófagos — demonstrado extensamente em modelos de artrite, colite, sépsis e esclerose múltipla em roedores (Delgado 2004, Pharmacol Rev; Gonzalez-Rey 2007).
Sistema nervoso. apoia a sobrevivência neuronal em cultura; sincroniza neurónios circadianos; envolvido na secreção nasal e intestinal.
Hipótese da CIRS. o protocolo de Shoemaker propõe que o VIP baixo (medido no sangue) em pessoas expostas a edifícios com danos causados por água está na base de muitos sintomas, e que o VIP nasal corrige a expressão génica a jusante e os sintomas. Isto assenta num estudo não controlado e em séries de casos dos criadores do protocolo; o próprio conceito de CIRS não é aceite pela medicina convencional.
VIP nos recetores VPAC1 e VPAC2. O vaso dilata e as glândulas exócrinas libertam líquido — os dois efeitos que dão nome ao péptido intestinal vasoativo e que fazem com que um tumor secretor de VIP provoque diarreia aquosa.Esquema — sem escala

3O que mostra a investigação

Disfunção erétil (aviptadil + fentolamina intracavernosos)

Ensaios aleatorizados, em dupla ocultação e controlados por placebo em várias centenas de homens com DE de causa mista mostraram ereções suficientes para a relação sexual em cerca de 60–70% das tentativas, com menos dor peniana e priapismo do que o alprostadil (Dinsmore 1999, BJU Int; Sandhu 1999, Int J Impot Res; Dinsmore & Wyllie 2008, BJU Int — segurança a longo prazo). Comercializado como Invicorp no Reino Unido (2014), na Dinamarca, na Nova Zelândia e noutros países †. [4][5]
Grau A (mixed)

Insuficiência respiratória por COVID-19 (aviptadil IV, RLF-100/Zyesami)

Um ECA de fase 2b/3 em 196 doentes com COVID-19 crítica (NeuroRx) não relatou diferença significativa no objetivo primário (vivo e sem insuficiência respiratória ao dia 60) no conjunto, com sinais post-hoc em subgrupos com oxigénio de alto débito; o ensaio ACTIV-3b/TESICO do NIH (n≈460 no braço de aviptadil) não encontrou benefício na recuperação nem na sobrevivência (ACTIV-3b/TESICO Study Group 2023, JAMA). A FDA recusou a autorização de emergência. Os dados publicados abertos e de casos são mais favoráveis, mas não controlados. [9]

Síndrome de dificuldade respiratória aguda (pré-COVID)

Pequenos estudos de fase 1–2 de aviptadil IV na SDRA relacionada com sépsis, na década de 2000, relataram segurança e alguns sinais fisiológicos, mas não avançaram (trabalhos de Said das décadas de 1990–2000; ensaios de Bisgaard/Mondino †).
Grau B/A (negative)

Hipertensão arterial pulmonar (inalado)

Um piloto aberto em 8 doentes mostrou pressões pulmonares reduzidas e melhor capacidade de exercício (Petkov 2003, J Clin Invest), mas um ensaio de fase 2 aleatorizado posterior com aviptadil inalado não encontrou benefício hemodinâmico sustentado (Leuchte 2008, Eur Respir J). [6][7]

Sarcoidose (inalado)

Vinte doentes que receberam VIP nebulizado durante 4 semanas mostraram TNF-α reduzido em células do lavado pulmonar e mais células T reguladoras, sem objetivos clínicos (Prasse 2010, Am J Respir Crit Care Med). [8]
Grau B/C

Asma, DPOC

O VIP inalado relaxou as vias respiratórias em estudos iniciais, mas era degradado demasiado depressa para ser útil; foram testados e abandonados análogos de ação prolongada (p. ex. Ro 25-1553) (Lindén 2003, Thorax).
Grau B (single uncontrolled study)

Síndrome de resposta inflamatória crónica (intranasal)

Um estudo aberto com 20 doentes no protocolo de Shoemaker relatou melhoria dos sintomas, normalização de marcadores inflamatórios e alterações da expressão génica com VIP nasal (Shoemaker 2013, Health). Sem ensaio controlado; sem replicação independente. [11]

Doença autoimune e neurodegenerativa

Dados robustos em roedores em modelos de artrite reumatoide, doença de Crohn, sépsis e esclerose múltipla (Delgado 2001, Nat Med; Abad 2003, Gastroenterology). Não existem ensaios em humanos para estas indicações. [3]

4Efeitos secundários e interações reportados

Reportado na literatura

Literatura (Invicorp). rubor facial (o mais comum, em cerca de um terço dos doentes — um efeito de vasodilatação do VIP), dor peniana e hematomas no local de injeção, cefaleia, descida transitória da pressão arterial, tonturas; priapismo e fibrose peniana raros e menos frequentes do que com o alprostadil. Literatura (aviptadil IV): hipotensão, diarreia, rubor, taquicardia e, de forma importante, com as velocidades de perfusão usadas na COVID-19 alguns doentes necessitaram de suporte vasopressor; subidas transitórias ocasionais das enzimas hepáticas. Literatura (inalado): tosse e descidas transitórias da pressão arterial sistémica com doses mais elevadas.

Reportado pela comunidade

Relatado pela comunidade (spray nasal). irritação nasal, rubor, cefaleia, tonturas, coração acelerado transitório; alguns relatam aumento inicial dos sintomas; os utilizadores do protocolo da CIRS relatam melhoria da cognição e da energia, outros nada. Os utilizadores por via subcutânea relatam rubor, calor e ocasionalmente náuseas ou fezes moles.

Teórico. o VIP estimula a secreção no intestino (o VIPoma causa diarreia grave), pelo que seria de esperar que uma exposição sistémica com doses significativas causasse diarreia e hipotensão. A imunossupressão crónica no sentido de padrões Th2 poderia, em teoria, agravar a alergia ou reduzir a imunidade antitumoral; o protocolo de Shoemaker rastreia a exposição a bolores e o MARCoNS antes da utilização por razões próprias. Subidas das enzimas pancreáticas (lipase) foram relatadas na literatura do protocolo da CIRS e são indicadas como motivo para parar †.

Interações. hipotensão aditiva com inibidores da PDE5, nitratos, alfa-bloqueadores e anti-hipertensores; a fentolamina no Invicorp acrescenta bloqueio alfa. Não existem estudos formais de interação para o VIP nasal.

Marcadores que os investigadores costumam monitorizar

MarcadorPorque é vigiado
Pressão arterial e frequência cardíacaa vasodilatação e a hipotensão são os efeitos agudos dominantes por qualquer via sistémica.
Lipase sérica (e amilase)a subida das enzimas pancreáticas é uma regra de paragem declarada na literatura do protocolo da CIRS †; o VIP estimula a secreção pancreática.
Marcadores inflamatórios usados no protocolo da CIRS (C4a, TGF-β1, MMP-9, MSH, o próprio VIP)estes são os marcadores de acompanhamento do próprio protocolo e a sua interpretação é específica dele; não estão estabelecidos intervalos de referência convencionais para vários deles.
Enzimas hepáticassubidas transitórias relatadas com a perfusão IV.
Frequência das dejeçõesa diarreia sinaliza atividade sistémica excessiva do VIP.
Oxigenação e medidas respiratórias no contexto da investigação na SDRA
Valores basais gerais (hemograma, painel metabólico completo) nos restantes casos; nenhuma análise ao sangue específica do composto está validada para a utilização nasal ou subcutânea

Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.

5Reconstituição e manuseamento

O Invicorp é uma seringa pré-cheia de duas câmaras usada após formação por um clínico. O VIP nasal manipulado é dispensado pela farmácia como spray doseável (tipicamente 50 µg/0.1 ml) e mantido refrigerado. O VIP de grau de investigação (habitualmente frascos de 2–5 mg) é com ; é um dos péptidos menos estáveis, pelo que pequenos lotes, armazenamento a frio e proteção da luz são importantes.

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6Estudado habitualmente em conjunto com

Fentolamina (no Invicorp); cuidados padrão na SDRA, remdesivir e corticosteroides (ensaios na COVID-19); PACAP (o seu parente mais próximo, com recetores partilhados); a sequência da CIRS de Shoemaker (colestiramina, tratamento do MARCoNS e depois VIP) nos protocolos da comunidade; na imunologia em roedores, o VIP é comparado com glucocorticoides e agentes anti-TNF.

Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.

7Estado regulamentar por região

RegiãoEstado (verificado em —)
Estados UnidosNão aprovado pela FDA em nenhuma forma. Aviptadil IV com autorização de utilização de emergência recusada (2021–2022); em investigação. VIP intranasal disponível apenas como produto manipulado sujeito a receita médica †
União EuropeiaInvicorp aprovado na Dinamarca e noutros Estados-Membros para a DE †; aviptadil, de resto, em investigação (designação de medicamento órfão para a SDRA e a sarcoidose, historicamente)
Reino UnidoInvicorp (aviptadil 25 µg + fentolamina 2 mg) licenciado pela MHRA desde 2014 para a DE; sujeito a receita médica. Outras formas não licenciadas
AustráliaNão registado †
África do SulNão registado †
Desporto (WADA)Não nomeado na Lista de Substâncias Proibidas; as formas não aprovadas enquadram-se na S0 †

8Questões em aberto

  • O VIP intranasal atinge uma exposição sistémica ou do SNC significativa com doses de 50 µg? Não foi publicado nenhum estudo farmacocinético.
  • O conceito de CIRS e o papel do VIP nasal nele aguardam qualquer ensaio controlado.
  • Se um subgrupo de doentes com SDRA beneficia de aviptadil IV, como sugeriam análises post-hoc.
  • Análogos ou formulações de VIP de ação prolongada que superem a de 2 minutos.

9Referências

  1. 1Said SI, Mutt V (1970). Polypeptide with broad biological activity: isolation from small intestine. Science. PubMed · DOI
  2. 2Delgado M, Pozo D, Ganea D (2004). The significance of vasoactive intestinal peptide in immunomodulation. Pharmacol Rev. PubMed · DOI
  3. 3Delgado M et al. (2001). Vasoactive intestinal peptide prevents experimental arthritis by downregulating both autoimmune and inflammatory components of the disease. Nat Med. PubMed · DOI
  4. 4Dinsmore WW et al. (1999). Treating men with predominantly nonpsychogenic erectile dysfunction with intracavernosal vasoactive intestinal polypeptide and phentolamine mesylate in a novel auto-injector system: a multicentre double-blind placebo-controlled study. BJU Int. PubMed · DOI
  5. 5Dinsmore WW, Wyllie MG (2008). Vasoactive intestinal polypeptide/phentolamine for intracavernosal injection in erectile dysfunction. BJU Int. PubMed · DOI
  6. 6Petkov V et al. (2003). Vasoactive intestinal peptide as a new drug for treatment of primary pulmonary hypertension. J Clin Invest. PubMed · DOI
  7. 7Leuchte HH et al. (2008). Inhalation of vasoactive intestinal peptide in pulmonary hypertension. Eur Respir J. PubMed · DOI
  8. 8Prasse A et al. (2010). Inhaled vasoactive intestinal peptide exerts immunoregulatory effects in sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med. PubMed · DOI
  9. 9ACTIV-3b/TESICO Study Group (2023). Aviptadil and remdesivir for critically ill COVID-19 patients: a randomised clinical trial. JAMA. PubMed
  10. 10Youssef JG et al. (2022). Vasoactive intestinal peptide for the treatment of severe COVID-19 respiratory failure. Expert Opin Investig Drugs [verify]. PubMed
  11. 11Shoemaker RC, House D, Ryan JC (2013). Vasoactive intestinal polypeptide (VIP) corrects chronic inflammatory response syndrome (CIRS) acquired following exposure to water-damaged buildings. Health. DOI
  12. 12Invicorp summary of product characteristics (UK, current). PubMed

As referências estão a ser associadas a identificadores PubMed/DOI; até lá, as ligações pesquisam a citação no PubMed.

† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.

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Efeitos secundários autorreportados Fase 2

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25/10/2026Profile published — awaiting medical review

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