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Terlipressin

Terlivaz, Glypressin, Variquel, Remestyp, triglycyl-lysine vasopressin, TGLVP, acetato de terlipressin

Cardiovascular e circulação
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Nota sobre este perfil. O terlipressin é um medicamento hospitalar aprovado nos EUA (desde 2022), na UE, no Reino Unido, na Austrália e em muitos outros países, administrado por via intravenosa sob monitorização intensiva. Não é um composto apenas para investigação e não tem uso em ambulatório nem por iniciativa própria. Esta página explica a ciência publicada.

1O que é

O terlipressin é um análogo da vasopressin concebido como pró-fármaco: três glicinas extra na extremidade da lysine-vasopressin são removidas por enzimas tecidulares ao longo de várias horas, libertando gradualmente a hormona ativa. Esse desenho converte uma hormona com poucos minutos de ação num fármaco que pode ser administrado em bólus a cada 4–6 horas, com menos dos picos súbitos que tornam a própria vasopressin difícil de usar. Tem sido um pilar da hepatologia europeia desde a década de 1990 na hemorragia por varizes esofágicas e na síndrome hepatorrenal — a insuficiência renal aguda que complica a cirrose avançada porque a circulação intestinal desvia sangue dos rins.

Nos EUA foi repetidamente rejeitado (2009, 2020) antes de ser aprovado em setembro de 2022 para a síndrome hepatorrenal com agravamento rápido da função renal; o atraso refletiu preocupações com a insuficiência respiratória. A vasopressin e a desmopressin são abordadas no perfil #107; a oxytocin, um nonapéptido relacionado, no #48.

2Como se pensa que funciona

Agonismo do recetor V1. no músculo liso vascular contrai as arteríolas esplâncnicas, reduzindo o afluxo e a pressão venosa portal (hemorragia varicosa) e elevando a pressão arterial sistémica, o que melhora a perfusão renal e desliga a hiperativação do sistema renina–angiotensina e simpático da síndrome hepatorrenal.
Atividade V2 modesta. causa retenção de água, o que contribui para a sobrecarga de volume.
Geralmente combinado com albumina intravenosa, que expande o volume circulante e pode ligar vasodilatadores.
Um pró-fármaco convertido lentamente em lisina-vasopressina, usado pela razão oposta: o ramo vasoconstritor, para elevar a pressão na circulação esplâncnica na hemorragia por varizes e na síndrome hepatorrenal.Esquema — sem escala

3O que mostra a investigação

Síndrome hepatorrenal (SHR-LRA)

O CONFIRM, o ensaio pivotal de fase 3 nos EUA, aleatorizou 300 doentes com cirrose e SHR tipo 1 para terlipressin ou placebo, ambos com albumina. A reversão verificada da SHR (dois valores de creatinina ≤1.5 mg/dL com pelo menos 2 horas de intervalo, com o doente vivo e sem terapêutica de substituição renal durante 10 dias) ocorreu em 32% vs 17%; a mortalidade aos 90 dias não diferiu (51% vs 45%); ocorreu insuficiência respiratória em 14% vs 5% dos doentes (Wong 2021, NEJM). Ensaios anteriores — OT-0401 (Sanyal 2008, Gastroenterology) e REVERSE (Boyer 2016, Gastroenterology) — mostraram melhoria da creatinina e reversão da SHR em subgrupos, sem benefício na mortalidade. Uma revisão Cochrane encontrou redução da mortalidade na análise agrupada, com baixa certeza (Allegretti 2017, Cochrane Database Syst Rev †). [1][2][3]

Hemorragia varicosa aguda

Ensaios aleatorizados e meta-análises mostram que o terlipressin controla a hemorragia e reduz a mortalidade em comparação com placebo, e é aproximadamente equivalente ao octreotide e à somatostatin quando combinado com terapêutica endoscópica (Ioannou 2003, Cochrane Database Syst Rev; Seo 2014, Hepatology — comparação a três em 780 doentes). A administração pré-hospitalar foi estudada na Europa. [5][6]
Grau A (small)

Perfusão contínua versus bólus na SHR

Um ensaio aleatorizado de 78 doentes concluiu que a perfusão contínua é tão eficaz como a administração em bólus, com menos eventos adversos e uma dose total inferior (Cavallin 2016, Hepatology). [4]

Choque séptico, disfunção circulatória induzida por paracentese

Pequenos ensaios como vasopressor adjuvante no choque séptico resistente às catecolaminas e para prevenir a disfunção circulatória após paracentese de grande volume; nenhuma destas é uma indicação licenciada.

4Efeitos secundários e interações reportados

Reportado na literatura

dor e cólicas abdominais, diarreia, náuseas, cefaleias, palidez, bradicardia, hipertensão e vasoconstrição periférica (extremidades frias ou cianosadas, necrose cutânea nas extremidades ou no local da injeção, isquemia da pele escrotal ou abdominal); isquemia miocárdica e mesentérica; hiponatremia (sobretudo em doentes com função hepática preservada); sobrecarga de volume e edema pulmonar. O folheto dos EUA inclui um aviso em caixa sobre insuficiência respiratória grave ou fatal, em particular em doentes com sobrecarga de volume ou ACLF de grau 3, e desaconselha a utilização quando a creatinina sérica é ≥5 mg/dL. O risco de complicações isquémicas é mais elevado em doentes com doença vascular coronária, cerebral ou periférica estabelecida.

Reportado pela comunidade

praticamente nenhum documentado.

Teórico. a redução da perfusão intestinal poderia agravar a translocação bacteriana; contração uterina (contraindicado na gravidez).

Interações. bradicardia aditiva com betabloqueadores (frequentemente prescritos na cirrose); prolongamento aditivo do intervalo QT com outros fármacos que o prolongam; precaução com outros vasoconstritores.

Marcadores que os investigadores costumam monitorizar

Retirado do folheto e da prática de cuidados intensivos:

MarcadorPorque é vigiado
Creatinina sérica e débito urinárioo alvo do tratamento na SHR; a resposta é avaliada ao longo de dias.
Sódio séricoa hiponatremia é frequente, sobretudo com doses elevadas ou função hepática preservada.
Saturação de oxigénio, frequência respiratória, exame torácico, balanço hídricoo risco do aviso em caixa é a insuficiência respiratória por sobrecarga de volume.
ECG e troponinaisquemia e bradicardia; telemetria contínua na maioria das unidades.
Pressão arterial e frequência cardíacaa subida da pressão arterial média é simultaneamente o mecanismo e o perigo.
Avaliação da perfusão periférica e cutâneasinais precoces de necrose isquémica.
Lactatosinal de isquemia mesentérica.

Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.

5Reconstituição e manuseamento

Um produto hospitalar. Nos EUA é fornecido como frasco de 0.85 mg com 5 mL de cloreto de sódio para injeção intravenosa lenta ao longo de 2 minutos. Os produtos europeus em solução injetável (1 mg/8.5 mL ou semelhante) estão prontos a usar. Administrado com telemetria e monitorização da saturação de oxigénio e do balanço hídrico. A calculadora não se aplica.

6Estudado habitualmente em conjunto com

Albumina intravenosa (quase sempre coadministrada), octreotide e somatostatin (comparadores na hemorragia varicosa), noradrenaline (um vasopressor alternativo para a SHR em cuidados intensivos), vasopressin e desmopressin (#107), oxytocin (#48), midodrine.

Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.

7Estado regulamentar por região

RegiãoEstado (verificado em —)
Estados UnidosAprovado pela FDA em setembro de 2022 (Terlivaz) para melhorar a função renal em adultos com síndrome hepatorrenal com redução rápida da função renal; aviso em caixa sobre insuficiência respiratória; apenas para uso hospitalar
União EuropeiaAutorizado a nível nacional na maioria dos Estados-Membros (Glypressin, Variquel, genéricos) para a hemorragia por varizes esofágicas; indicação de SHR em vários países
Reino UnidoLicenciado pela MHRA (Glypressin, Variquel e genéricos) para a hemorragia por varizes esofágicas; usado na SHR segundo as diretrizes nacionais
AustráliaRegistado na TGA (Glypressin) para a hemorragia varicosa e a SHR †
África do SulRegisto na SAHPRA †
Desporto (WADA)Não proibido

8Questões em aberto

  • Porque é que a melhoria consistente da função renal não se traduziu num benefício de sobrevivência nos ensaios na SHR.
  • Se a perfusão contínua deve substituir a administração em bólus como padrão.
  • Como selecionar doentes com baixo risco de insuficiência respiratória (estado volémico, grau de ACLF).

9Referências

  1. 1Wong F et al. (2021). Terlipressin plus albumin for the treatment of type 1 hepatorenal syndrome (CONFIRM). NEJM. PubMed · DOI
  2. 2Boyer TD et al. (2016). Terlipressin plus albumin is more effective than albumin alone in improving renal function in patients with cirrhosis and hepatorenal syndrome type 1 (REVERSE). Gastroenterology. PubMed · DOI
  3. 3Sanyal AJ et al. (2008). A randomized, prospective, double-blind, placebo-controlled trial of terlipressin for type 1 hepatorenal syndrome. Gastroenterology. PubMed · DOI
  4. 4Cavallin M et al. (2016). Terlipressin given by continuous intravenous infusion versus intravenous boluses in the treatment of hepatorenal syndrome: a randomized controlled study. Hepatology. PubMed · DOI
  5. 5Seo YS et al. (2014). Lack of difference among terlipressin, somatostatin, and octreotide in the control of acute gastroesophageal variceal hemorrhage. Hepatology. PubMed · DOI
  6. 6Ioannou GN, Doust J, Rockey DC (2003). Terlipressin for acute esophageal variceal hemorrhage. Cochrane Database Syst Rev. PubMed · DOI
  7. 7Terlivaz (terlipressin) US prescribing information (current label). PubMed

As referências estão a ser associadas a identificadores PubMed/DOI; até lá, as ligações pesquisam a citação no PubMed.

† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.

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Efeitos secundários autorreportados Fase 2

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31/10/2026Profile published — awaiting medical review

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