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Apraglutide

FE 203799, apraglutide (DCI)

Recuperação, reparação e tecidos
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1O que é

O apraglutide é um análogo sintético do GLP-2, uma hormona libertada por células especializadas do revestimento intestinal após as refeições. A função natural do GLP-2 é manter o revestimento intestinal em bom estado e expandir a superfície de absorção quando há alimento a absorver. Na síndrome do intestino curto com insuficiência intestinal (SBS-IF) — em que a remoção cirúrgica de intestino deixa uma superfície de absorção demasiado pequena — as pessoas dependem de suporte parentérico, ou seja, nutrição e fluidos administrados por via intravenosa, frequentemente durante várias noites por semana ao longo da vida. Um análogo do GLP-2 que aumente a absorção pode reduzir essa dependência.

O GLP-2 nativo é destruído em minutos pela enzima DPP-4. O apraglutide foi concebido para resistir à DPP-4 e ligar-se fortemente à albumina, o que permite uma injeção semanal em vez de diária. É essa a sua principal diferença em relação ao teduglutide (#164), o análogo do GLP-2 diário aprovado. É um fármaco experimental; nunca foi comercializado.

2Como se pensa que funciona

Ativação do recetor GLP-2 no intestino. desencadeia a libertação de mediadores de crescimento locais (IGF-1, fator de crescimento dos queratinócitos, óxido nítrico) a partir de células subepiteliais, que por sua vez estimulam a proliferação das células das criptas.
Efeito estrutural. as vilosidades alongam-se, as criptas aprofundam-se e a superfície de absorção aumenta. O trânsito abranda e o fluxo sanguíneo intestinal aumenta.
Efeito funcional. são absorvidos por via entérica mais fluidos, eletrólitos e nutrientes, pelo que o volume necessário por via intravenosa diminui. Nos melhores respondedores, o suporte parentérico pode ser totalmente interrompido ("autonomia entérica").
Porque é que a periodicidade semanal importa. a injeção subcutânea diária é um fardo considerável para este grupo de doentes; a administração semanal foi a justificação do desenvolvimento.
Um análogo do GLP-2 de ação prolongada, administrado semanalmente em vez de diariamente, com o mesmo efeito sobre a área de superfície intestinal na síndrome do intestino curto.Esquema — sem escala

3O que mostra a investigação

Síndrome do intestino curto com insuficiência intestinal

O STARS, um ensaio de fase 3 aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo, é o maior ensaio em SBS-IF realizado até à data. O promotor relatou que o apraglutide alcançou uma redução estatisticamente significativa do volume semanal de suporte parentérico face ao placebo com administração semanal, e que na extensão a longo prazo 27 doentes que dependiam de suporte parentérico atingiram autonomia entérica (relatórios do promotor 2024–2025; a publicação completa revista por pares deve ser verificada antes de citar valores). A contagem de autonomia entérica deve ser tratada como uma observação de extensão de braço único, não como um objetivo controlado.
Sem grau

Interpretação regulamentar do STARS — ressalva importante

Em 2025, o promotor divulgou que, após discussão com a FDA, seria necessário um ensaio confirmatório de fase 3 antes de poder pedir a aprovação na SBS-IF dependente de suporte parentérico. Uma análise farmacocinética concluiu que a exposição efetivamente administrada no STARS foi inferior ao planeado devido à forma como as doses foram preparadas e administradas. Isto é invulgar e merece ser dito com clareza: um ensaio que atingiu o seu objetivo não estabeleceu, na perspetiva do regulador, uma dose aprovável.

Farmacologia clínica anterior

Trabalhos de fase 1 e fase 2 em voluntários saudáveis e em SBS estabeleceram o intervalo de administração semanal, aumentos dependentes da dose da citrulina (um marcador da massa de enterócitos) e sinais de absorção intestinal (Wisniewski 2016, J Pharmacol Exp Ther; Naimi 2019, Lancet Gastroenterol Hepatol †). [1][2]
Grau B/C

Outras indicações

Trabalhos exploratórios analisaram a doença do enxerto contra o hospedeiro intestinal e a lesão intestinal aguda induzida por radiação, com a mesma lógica de reparação da mucosa. São trabalhos iniciais e não devem ser descritos como estabelecidos. Uso comunitário: praticamente nada documentado. Trata-se de um fármaco experimental administrado em meio hospitalar para uma doença rara, usado apenas em ensaios.

4Efeitos secundários e interações reportados

Reportado na literatura

O perfil de efeitos adversos relatado nos ensaios é o perfil da classe GLP-2 — dor e distensão abdominal, náuseas, vómitos, edema periférico, complicações do estoma em pessoas com estoma (edema do estoma, estreitamento) e reações no local da injeção. Pode ocorrer sobrecarga de fluidos quando o volume intravenoso não é reduzido à medida que a absorção entérica melhora.

Reportado pela comunidade

nenhum; não existe uso comunitário.

Teórico / da classe. os análogos do GLP-2 são tróficos para a mucosa intestinal, o que levanta a preocupação de acelerar neoplasias existentes. O rótulo do teduglutide exige colonoscopia antes do início e periodicamente depois, e a mesma lógica aplica-se aqui. Foram relatados eventos biliares e pancreáticos com a classe, que são monitorizados nos ensaios.

Interações. a melhoria da absorção intestinal pode aumentar a absorção de medicamentos orais, incluindo fármacos com margem terapêutica estreita; as doses podem ter de ser revistas. As prescrições concomitantes de fluidos e nutrição intravenosos têm de ser ativamente reduzidas, o que na prática constitui uma interação de prescrição.

Marcadores que os investigadores costumam monitorizar

Retirados da classe GLP-2 e dos protocolos dos ensaios em SBS-IF:

MarcadorPorque é vigiado
Volume semanal de suporte parentéricoo verdadeiro objetivo; tudo o resto são dados de apoio.
Citrulina plasmáticaum marcador da massa funcional de enterócitos; aumenta com a ativação do recetor GLP-2.
Peso corporal, balanço hídrico, débito urináriopara detetar sobrecarga de fluidos quando a absorção entérica melhora e o volume intravenoso ainda não foi reduzido.
Eletrólitos, magnésio, creatinina e TFGeos doentes com SBS-IF estão no limite em todos estes parâmetros.
Provas de função hepática e bilirrubinaa doença hepática associada à insuficiência intestinal é comum nesta população, e os eventos biliares são uma preocupação da classe.
Lipase e amilaseos eventos pancreáticos são monitorizados com os análogos do GLP-2.
Colonoscopia antes e durante o tratamentoobrigatória para o teduglutide devido ao mecanismo trófico sobre a mucosa; a mesma precaução é aplicada nos ensaios com GLP-2.

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5Formulação e contexto de administração

Injeção subcutânea experimental fornecida segundo o protocolo do ensaio, reconstituída e administrada de acordo com esse protocolo por pessoal treinado ou por doentes com formação. Não existe apresentação comercializada, formulação para o consumidor nem orientação de autopreparação. O achado de exposição do STARS é, por si só, um lembrete de que os detalhes de preparação e administração podem alterar substancialmente a dose administrada.

6Estudado habitualmente em conjunto com

Teduglutide (#164) como comparador aprovado na mesma indicação, glepaglutide (#244) como o outro análogo do GLP-2 semanal/bissemanal em desenvolvimento, e a gestão da nutrição parentérica em geral. Também discutido a par de análogos do GLP-1 como o semaglutide (#3), apenas a nível da biologia da família de recetores, não como combinação.

Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.

7Estado regulamentar por região

RegiãoEstado (verificado em —)
Estados UnidosNão aprovado. Designação de medicamento órfão para SBS; a FDA indicou que é necessário um ensaio confirmatório de fase 3 antes de poder ser submetido um NDA. Submissão suspensa †
União EuropeiaNão autorizado; designação de medicamento órfão concedida †
Reino UnidoNão licenciado
AustráliaNão aprovado
África do SulNão registado
DesportoNão listado especificamente pela WADA; enquanto substância não aprovada, enquadrar-se-ia na S0 para atletas. Consultar a lista atual

8Questões em aberto

  • Qual é realmente a dose correta, dada a insuficiência de exposição no STARS.
  • Se um ensaio confirmatório reproduz a redução do suporte parentérico com a exposição pretendida.
  • Se a administração semanal é verdadeiramente tão eficaz como o teduglutide diário — não existe nenhum ensaio comparativo direto.
  • Risco de neoplasia a longo prazo com a ativação sustentada do recetor GLP-2.

9Referências

  1. 1Wisniewski K et al. (2016). Discovery of a novel, long-acting GLP-2 analog for the treatment of short bowel syndrome. J Pharmacol Exp Ther. PubMed
  2. 2Naimi RM et al. (2019). Effects of apraglutide, a novel long-acting GLP-2 analogue, on intestinal absorption in patients with short bowel syndrome. Lancet Gastroenterol Hepatol [verify]. PubMed
  3. 3Jeppesen PB et al. (2024–2025). STARS: a Phase 3 trial of apraglutide in short bowel syndrome with intestinal failure. [Publication to be confirmed before citing figures.] PubMed
  4. 4Ironwood Pharmaceuticals (2025). Clinical and regulatory update on apraglutide (company disclosure of FDA requirement for a confirmatory Phase 3 trial). PubMed
  5. 5Drucker DJ, Yusta B (2014). Physiology and pharmacology of the enteroendocrine hormone glucagon-like peptide-2. Annu Rev Physiol. PubMed · DOI

As referências estão a ser associadas a identificadores PubMed/DOI; até lá, as ligações pesquisam a citação no PubMed.

† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.

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Efeitos secundários autorreportados Fase 2

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31/10/2026Profile published — awaiting medical review

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