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Cyclic peptide macrocycles

makrozyklische Peptide, zyklische Peptide, konformationell fixierte Peptide, Peptid-Makrozyklen, „beyond rule of five“-Peptide

Stoffwechsel & Gewicht
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Hinweis zu diesem Profil. Diese Seite ist eine Klassenübersicht, kein Profil einer einzelnen Substanz. Sie erklärt, warum makrozyklische und zyklische Peptide zur Hauptrichtung der Entwicklung von Peptidarzneimitteln geworden sind, und verweist auf die einzelnen Profile in dieser Bibliothek. Die einzelnen Vertreter reichen von jahrzehntealten zugelassenen Arzneimitteln bis zu Prüfsubstanzen; jeder hat eine eigene Seite. Keine Angabe zu Dosis, Formulierung oder Anwendung auf dieser Seite gilt für ein bestimmtes Produkt.

1Was es ist

Diese Seite ist eine Übersicht über eine chemische Strategie, nicht über eine Substanz. Die Strategie ist schnell erklärt: Man nimmt ein Peptid und schließt es zu einem Ring.

Peptide sind hervorragende Bindemoleküle. Sie sind groß genug, um die breiten, flachen Oberflächen abzudecken, über die Proteine miteinander kommunizieren — Wechselwirkungen, die kleine Moleküle meist nicht blockieren können. Ein lineares Peptid ist aber auch ein schlechtes Arzneimittel. Proteasen in Darm und Blut zerlegen es innerhalb von Minuten. Es ist zu polar, um Membranen zu durchqueren. Es wechselt zwischen vielen Konformationen, sodass der Großteil seiner Bindungsenergie dafür aufgewendet wird, in Form zu erstarren, statt sein Ziel festzuhalten. Das sind die Gründe, warum Peptide über den größten Teil der Pharmageschichte entweder injizierte Hormone oder gar nichts waren.

Die Zyklisierung löst alle drei Probleme zugleich. Das Schließen der Kette zu einem Makrozyklus entfernt die freien Enden, die Exopeptidasen angreifen, und schränkt das Rückgrat so ein, dass Endopeptidasen es nicht in ihr aktives Zentrum einpassen können. Sie fixiert das Molekül in einer oder wenigen Konformationen, sodass es bei der Bindung einen viel kleineren entropischen Preis zahlt — was Affinität und Selektivität erhöht. Und der eingeschränkte Ring kann seine polaren Amidgruppen nach innen falten, Wasserstoffbrücken zu sich selbst bilden und nach außen eine weniger polare Seite zeigen; das ist es, was manchen Makrozyklen überhaupt erlaubt, Membranen zu durchqueren.

Die Natur hat das lange vor den Medizinalchemikern entdeckt. Cyclosporine, daptomycin, vancomycin, die Echinocandine, Polymyxine und bacitracin sind allesamt natürliche zyklische oder lipozyklische Peptide, und mehrere werden oral in einer Weise resorbiert, wie es kein lineares Peptid ihrer Größe vermag. Das moderne Feld ist die gezielte, designte Version davon: riesige Bibliotheken synthetischer Makrozyklen gegen ein gewähltes Ziel screenen und dann den Ring optimieren.

2Wie es vermutlich wirkt

Die Vorteile der Klasse, präzise formuliert:

Proteaseresistenz. Kein freier N- oder C-Terminus für Aminopeptidasen und Carboxypeptidasen. Ein eingeschränktes Rückgrat ist ein schlechtes Substrat für Endopeptidasen. Nicht-natürliche Aminosäuren und N-Methylierung erhöhen die Resistenz weiter.
Konformationelle Einschränkung. Weniger zugängliche Konformationen bedeuten weniger Entropieverlust bei der Bindung und damit höhere Affinität und bessere Selektivität. Das ist der größte einzelne medizinalchemische Vorteil.
Verringerte effektive Polarität. Transannulare Wasserstoffbrücken — Amidgruppen, die quer durch den Ring aneinander binden — schirmen die Polarität ab und lassen das Molekül Membranen passieren. Dieses „chamäleonartige“ Verhalten ist die mechanistische Grundlage oraler makrozyklischer Peptide.
Große Wechselwirkungsfläche. Ein Makrozyklus bietet Hunderte Quadrat-Ångström Bindungsfläche, genug, um Protein-Protein-Grenzflächen abzudecken, die kleine Moleküle nicht erreichen und für die bisher Antikörper nötig waren.
Einstellbare Halbwertszeit. Angehängte Lipidketten sorgen für Albuminbindung und lange Wirkdauer; PEGylierung bewirkt dasselbe; einfache Makrozyklen können innerhalb von Minuten eliminiert werden, wenn das gewünscht ist.
Was sie nicht löst. Die orale Bioverfügbarkeit bleibt absolut gesehen gering, selbst wenn sie nützlich ist, sodass orale Dosen groß sind und die Formulierung oft einen Permeationsverstärker braucht. Die Synthese ist schwieriger und teurer als bei kleinen Molekülen. Makrozyklen erreichen verborgene aktive Zentren, die sich für kleine Moleküle eignen, nur schwer, und sie überwinden die Blut-Hirn-Schranke ohne eigene Transportstrategie weiterhin schlecht (siehe ANG1005 (#249)).
Kein Mechanismus, sondern eine Form. Schließt man ein Peptid zu einem Ring, bleiben keine losen Enden, an denen Darmenzyme schneiden könnten, und der Ring ist immer noch groß genug, um eine flache Proteinoberfläche abzudecken, an der ein kleines Molekül keinen Halt findet — das Argument für die gesamte Klasse.Schema — nicht maßstabsgetreu

3Was die Forschung zeigt

Bewertet A, decades of evidence

Zyklische Peptide aus Naturstoffen

Cyclosporine (ein zyklisches Undecapeptid, oral resorbiert) hat die Transplantationsmedizin ab den 1980er-Jahren verändert und ist weiterhin im Einsatz. Daptomycin (ein zyklisches Lipopeptid) ist ein tragendes intravenöses Antibiotikum bei resistenten grampositiven Infektionen. Diese Substanzen haben gezeigt, dass zyklische Peptide echte, beständige Arzneimittel sein können.

Designte und halbsynthetische zyklische Peptidarzneimittel

Eptifibatide, ein zyklischer Heptapeptid-Hemmer des Glykoproteins IIb/IIIa auf Basis eines Schlangengift-Motivs, hat randomisierte Endpunktevidenz bei akuten Koronarsyndromen und ist seit 1998 im Einsatz. Pegcetacoplan, ein PEGyliertes zyklisches Peptid-Dimer, das Komplement C3 hemmt, ist für die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie und für die geografische Atrophie zugelassen. Zilucoplan, ein makrozyklischer Peptidhemmer von Komplement C5, ist auf Grundlage der randomisierten Studie RAISE für die generalisierte Myasthenia gravis zugelassen. Motixafortide, ein zyklischer CXCR4-Antagonist, ist zur Stammzellmobilisierung beim multiplen Myelom zugelassen. Jede dieser Substanzen hat in dieser Bibliothek ein eigenes Profil mit den Studiendetails.
Bewertet A on surrogate endpoints, outcome data pending

Orale makrozyklische Peptide

Das ist die Grenze des Feldes. Enlicitide (#247) ist ein oral dosierter makrozyklischer Peptid-PCSK9-Hemmer, der das LDL-C in Phase-3-Studien um etwa 60% gegenüber Placebo senkte — und damit oral leistet, wofür bisher ein injizierter Antikörper nötig war. Seine kardiovaskuläre Endpunktstudie hat noch nicht berichtet. Weitere orale Makrozyklen sind gegen den Interleukin-23-Rezeptor, Integrine und intrazelluläre Protein-Protein-Wechselwirkungen in Entwicklung. Wenn diese Gruppe hält, was sie verspricht, ist das die folgenreichste Entwicklung der Peptidchemie seit dreißig Jahren; wenn nicht, bleibt die Klasse, was sie bereits ist — eine erfolgreiche, aber überwiegend injizierbare Modalität.
Bewertet B/C

Bizyklische und gestapelte Peptide

Bizyklische Peptide auf einem kleinen Gerüst sind als tumorgerichtete Wirkstoffe und Konjugate in onkologische Studien gelangt. Gestapelte α-helikale Peptide, die eine Helix mit einer Kohlenwasserstoffbrücke fixieren, haben frühe klinische Studien gegen intrazelluläre Ziele wie die p53–MDM2-Wechselwirkung erreicht, mit gemischten Ergebnissen. Vielversprechend, unbewiesen.
Bewertet D/C, enabling rather than therapeutic

Peptid-Display-Technologien

mRNA-Display und verwandte Methoden können Bibliotheken aus Billionen von Makrozyklen mit nicht-natürlichen Aminosäuren erzeugen und screenen. Deshalb ist die Pipeline so schnell gewachsen. Es handelt sich um Labortechnologie, nicht um klinische Evidenz. Anwendung in der Community: auf Klassenebene praktisch nichts dokumentiert. Die einzelnen Vertreter sind verschreibungspflichtige Arzneimittel oder Prüfpräparate. Wo „zyklisches Peptid“ in Community-Diskussionen auftaucht, ist es meist eine Werbeaussage über Stabilität statt einer aussagekräftigen Angabe zu einer bestimmten Substanz — der Begriff beschreibt eine Chemie, keinen Nutzen.

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

Es gibt kein klassenweites Sicherheitsprofil, und die Behauptung eines solchen wäre falsch. Die unerwünschten Wirkungen jedes Vertreters folgen seinem Ziel, nicht seiner Chemie: cyclosporine verursacht Nephrotoxizität und Immunsuppression wegen der Calcineurinhemmung; daptomycin verursacht Myopathie und erhöht die Kreatinkinase; Komplementhemmer wie pegcetacoplan und zilucoplan bergen ein Risiko für Meningokokkeninfektionen und erfordern eine Impfung; eptifibatide verursacht Blutungen und Thrombozytopenie. Siehe die Einzelprofile.

Aus der Community

auf Klassenebene nichts Aussagekräftiges.

Klassenweite Muster, die es gibt, vorsichtig formuliert.

Wechselwirkungen. vertreterspezifisch. Die einzige allgemeine Aussage, die sich lohnt: Die großen, lipophilen natürlichen zyklischen Peptide haben eine schlechtere Bilanz bei Wechselwirkungen als die kleinen designten.

Marker, die Forschende häufig überwachen

Ein klassenweites Markerset gibt es nicht, und eines zu erfinden wäre irreführend — die Überwachung folgt dem Ziel, nicht dem Ring. Was sich auf Klassenebene sagen lässt:

MarkerWarum er beobachtet wird
Die Marker folgen dem Mechanismus. Komplementhemmer erfordern Hämolysemarker (LDH, Hämoglobin, Retikulozyten) und Nachweise der Meningokokkenimpfung; Calcineurinhemmer erfordern Kreatinin, eGFR und Talspiegel des Wirkstoffs; das Antibiotikum erfordert die Kreatinkinase; der PCSK9-Hemmer erfordert ein Lipidprofil. Jedes Profil führt seine eigenen auf
Therapeutisches Drug Monitoring ist bei den Naturstoff-Makrozyklen ungewöhnlich relevant. Talspiegel von cyclosporine sind gängige Praxis, weil die Resorption schwankt und das therapeutische Fenster eng ist. Eine schwankende orale Resorption ist eine wiederkehrende Eigenschaft oral resorbierter Makrozyklen, sodass sich diese Frage bei den neuen oralen Wirkstoffen erneut stellen wird
Anti-Drug-Antikörpernicht routinemäßig, aber die Messung, die bei jedem Peptidarzneimittel mit unerklärtem Wirkverlust in Betracht kommt.
Nieren- und Leberfunktionfür den Großteil der Klasse relevant, weil der Eliminationsweg die Exposition bestimmt und weil mehrere Vertreter selbst nephrotoxisch sind oder in der Leber verstoffwechselt werden.
Gastrointestinale Verträglichkeit bei oralen Makrozykleneher eine Frage der Formulierung als ein Labormaß, aber der praktisch begrenzende Faktor bei den neuesten Vertretern.

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Formulierung und Anwendungskontext

Nichts auf Klassenebene lässt sich auf ein bestimmtes Produkt übertragen. Zyklische Peptide sind in Lösung und bei Raumtemperatur im Allgemeinen stabiler als lineare Peptide vergleichbarer Größe, was einer der Gründe für ihre Attraktivität ist, doch jedes zugelassene Produkt hat eigene, durch seine Fachinformation festgelegte Anforderungen an Lagerung und Zubereitung — von vorgefüllten subkutanen Spritzen über im Krankenhaus zubereitete intravenöse Infusionen bis zu Tabletten mit Resorptionsverstärkern. Für keinen zugelassenen Vertreter dieser Klasse gibt es einen Kontext der Selbstzubereitung, und es gibt keine allgemeine Anleitung, die hier verantwortungsvoll gegeben werden könnte. Zur tatsächlichen Handhabung jedes Produkts siehe die Einzelprofile.

6Häufig zusammen untersucht mit

Die zugelassenen Vertreter und die in später Entwicklung mit eigenen Profilen in dieser Bibliothek: - Pegcetacoplan — PEGyliertes zyklisches Peptid, Komplement-C3-Hemmer. - Zilucoplan — makrozyklisches Peptid, Komplement-C5-Hemmer. - Motixafortide — zyklischer Peptid-CXCR4-Antagonist. - Eptifibatide — zyklischer Heptapeptid-Hemmer des Thrombozyten-GPIIb/IIIa. - Cyclosporine — natürlicher zyklischer Undecapeptid-Calcineurinhemmer. - Daptomycin — natürliches zyklisches Lipopeptid-Antibiotikum. - Enlicitide (#247) — oraler makrozyklischer Peptid-PCSK9-Hemmer, späte Entwicklungsphase. Benachbarte Strategien, die an anderer Stelle der Bibliothek behandelt werden: Lipidierung und Albuminbindung zur Verlängerung der Halbwertszeit (siehe semaglutide (#3), insulin icodec (#241)), Fc-Fusion (insulin efsitora alfa (#242)) und Peptid-Wirkstoff-Konjugate für den gezielten Transport (melflufen (#248), ANG1005 (#249)).

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

RegionStatus (geprüft am —)
Vereinigte StaatenMehrere zugelassene Vertreter (cyclosporine, daptomycin, eptifibatide, pegcetacoplan, zilucoplan, motixafortide und andere). Mehrere Prüfpräparate, darunter orale makrozyklische Peptide in Phase 3
Europäische UnionDieselben Vertreter zugelassen; Prüfpipeline parallel zu den USA
Vereinigtes KönigreichDieselben Vertreter zugelassen
AustralienDieselben Vertreter bei der TGA registriert †
SüdafrikaMehrere zugelassene Vertreter bei SAHPRA registriert; die Abdeckung ist schmaler als in den USA/der EU †
SportVertreterspezifisch. Peptidhormone und Wachstumsfaktoren sind nach WADA S2 verboten, unabhängig davon, ob sie zyklisch sind; die meisten zyklischen Peptidarzneimittel hier sind nicht leistungsrelevant und nicht gelistet. Jede nicht zugelassene Substanz fällt unter S0. Aktuelle Liste für die konkrete Substanz prüfen

8Offene Fragen

  • Ob orale makrozyklische Peptide einen Nutzen bei klinischen Endpunkten bringen und nicht nur Surrogatmarker verändern — die kardiovaskuläre Endpunktstudie zu enlicitide ist der erste echte Test.
  • Ob sich das Problem der oralen Bioverfügbarkeit allgemein lösen lässt oder ob jeder erfolgreiche orale Makrozyklus eine Einzelleistung bleibt.
  • Ob sich Makrozyklen so gestalten lassen, dass sie intrazelluläre Ziele zuverlässig erreichen, was die große Gruppe der derzeit als nicht adressierbar geltenden Protein-Protein-Wechselwirkungen erschließen würde.
  • Ob sich der Transport ins ZNS für diese Klasse ohne separate Shuttle-Plattform lösen lässt.
  • Wie sich Herstellungskosten und -maßstab mit kleinen Molekülen und Antikörpern vergleichen, sobald orale Makrozyklen Indikationen auf Bevölkerungsebene erreichen.
  • Ob die Display-Technologien, die diese Bibliotheken erzeugen, Ziele finden, die weder kleine Moleküle noch Antikörper adressieren können — die stärkste Version des Versprechens dieser Klasse.

9Quellen

  1. 1Vinogradov AA, Yin Y, Suga H (2019). Macrocyclic peptides as drug candidates: recent progress and remaining challenges. J Am Chem Soc. PubMed · DOI
  2. 2Zorzi A, Deyle K, Heinis C (2017). Cyclic peptide therapeutics: past, present and future. Curr Opin Chem Biol. PubMed · DOI
  3. 3Driggers EM, Hale SP, Lee J, Terrett NK (2008). The exploration of macrocycles for drug discovery — an underexploited structural class. Nat Rev Drug Discov. PubMed · DOI
  4. 4Muttenthaler M, King GF, Adams DJ, Alewood PF (2021). Trends in peptide drug discovery. Nat Rev Drug Discov. PubMed · DOI
  5. 5Over B et al. (2016). Structural and conformational determinants of macrocycle cell permeability. Nat Chem Biol. PubMed · DOI
  6. 6Johns DG et al. (2023). Orally bioavailable macrocyclic peptide that inhibits binding of PCSK9 to the low-density lipoprotein receptor. Circulation. PubMed · DOI
  7. 7Huang Y, Wiedmann MM, Suga H (2019). RNA display methods for the discovery of bioactive macrocycles. Chem Rev. PubMed · DOI
  8. 8Walensky LD, Bird GH (2014). Hydrocarbon-stapled peptides: principles, practice, and progress. J Med Chem. PubMed · DOI

† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.

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Selbstberichtete Nebenwirkungen Phase 2

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