ANG1005
ANG1005、paclitaxel trevatide、GRN1005；平台：Angiopep-2，“Engineered Peptide Compound”（工程化肽化合物）偶联物
1这是什么
血脑屏障是神经肿瘤学乃至整个中枢神经系统药物研发的核心难题：脑毛细血管内皮细胞之间的紧密连接，加上主动外排泵，将大多数大分子或极性分子阻挡在外。paclitaxel 是一种非常有效的化疗药物，但几乎无法进入脑内，这也是脑转移瘤常采用放疗而非药物治疗的原因。
Angiopep-2 是一种源自 aprotinin Kunitz 结构域的 19 个氨基酸的肽，因其能够结合 LRP1（低密度脂蛋白受体相关蛋白 1）而被筛选出来；该受体在脑毛细血管内皮和许多肿瘤细胞上高密度表达。LRP1 通过转胞吞作用将其配体转运穿过内皮细胞。将药物与 Angiopep-2 偶联，理论上药物即可随之穿过。ANG1005 是这一思路发展最成熟的形式：三个 paclitaxel 分子连接在一个 Angiopep-2 肽上。
本档案同时涵盖这一具体化合物及其平台，因为平台理念——以短肽作为载体，运送自身无法穿过屏障的分子——比任何单一偶联物都更重要。该平台全部处于研究阶段；平台中尚无任何产品获批。
2推测的作用机制
3研究显示了什么
乳腺癌脑转移，2 期
脑内渗透的直接证据
3 期
ANG1005 之外的平台
4已报告的副作用与相互作用
文献报告
文献. 试验中的毒性基本与 paclitaxel 相同——中性粒细胞减少（常为剂量限制性）、贫血、脱发、周围神经病变、乏力、恶心、超敏反应和输注反应。超敏反应值得关注，因为该偶联物避免了传统 paclitaxel 所用的 Cremophor 溶媒，但载荷本身仍具有免疫学相关性 †。
严重. 发热性中性粒细胞减少和感染；周围神经病变可呈累积性和持续性。
社区报告
无；不存在社区使用。理论推断. LRP1 在脑外广泛表达，包括肝脏、肺和血管组织，因此“脑靶向”夸大了其选择性——该平台改善了药物进入脑内的能力，但并未将药物局限于脑内。一种开辟中枢神经系统进入途径的递送系统也引出了一个问题：它还可能携带其他什么物质穿过屏障，这与该平台的整体安全性评估相关。
相互作用。 与 paclitaxel 相同——CYP2C8 和 CYP3A4 抑制剂及诱导剂会改变药物暴露量；与其他细胞毒性药物合用时骨髓抑制和神经病变呈叠加效应；治疗期间禁用活疫苗。
研究者常监测的指标
来自试验方案及 paclitaxel 毒性管理：
| 指标 | 为何受到关注 |
|---|---|
| 增强 MRI 上的颅内缓解（RANO-BM 标准） | 这一终点决定了递送理念在临床上是否有效。 |
| 脑脊液细胞学 | 在软脑膜疾病中，这是对药物设计所要到达的腔室内疾病的直接测量。 |
| 神经系统检查及患者报告的神经认知功能 | 脑转移会导致功能缺损；改善或稳定是具有临床意义的结局。 |
| 全血细胞计数及分类 | 中性粒细胞减少为剂量限制性毒性；每个周期前检查。 |
| 周围神经病变分级 | paclitaxel 的累积性毒性，每个周期评估。 |
| 肝酶和胆红素 | paclitaxel 经肝脏代谢。 |
| 颅外疾病缓解 | 因为全身暴露量可观，并不局限于脑内。 |
| 切除肿瘤组织中的药物浓度 | 仅在专门的手术研究中进行，但这才是真正检验该平台的测量指标。 |
对所有人免费。安全信息绝不设付费墙。
5制剂与操作处理
研究用静脉细胞毒性偶联物，由医院药房按照试验方案提供和配制，并按完整的细胞毒性药物规范处理，每三周输注一次，配合常规预处理用药和监测。不存在门诊、口服或自行给药的剂型，也没有面向药房以外任何人的复溶指导，本节内容不适用于任何其他场合。
6常与之一同研究的化合物
放疗（全脑或立体定向）作为脑转移的标准对照；trastuzumab 及其他 HER2 靶向药物用于 HER2 阳性疾病，此时适用不同的方法；melflufen（#248）是本资料库中另一种肽-药物偶联物。概念上相近的有：转铁蛋白受体和胰岛素受体脑内载体平台，以及肽类放射性药物，后者将肽靶向用于不同目的。
仅为信息性交叉链接，并非组合搭配建议。
7各地区监管状态
| 地区 | 状态（核查于 —） |
|---|---|
| 美国 | 未获 FDA 批准；处于研究阶段。已获针对乳腺癌脑转移的快速通道资格；目前开发状态不明 † |
| 欧盟 | 未获批准；处于研究阶段 |
| 英国 | 未获许可 |
| 澳大利亚 | 未获批准 |
| 南非 | 未注册 |
| 体育运动 | 不相关；细胞毒性化疗药物不属于兴奋剂，未被列入清单 |
8尚未解答的问题
- 随机试验能否显示生存期或生活质量获益——迄今尚无试验做到这一点。
- 观察到的活性中有多少来自脑内递送，又有多少来自 paclitaxel 的全身作用。
- LRP1 介导的转胞吞作用在治疗剂量下是否会饱和，从而限制可递送的药物量。
- Angiopep 平台搭配紫杉烷类以外的载荷——靶向药物、抗体片段或酶——是否效果更好。
- ANG1005 目前的实际开发状态如何 †。
9参考文献
- 1Kumthekar P et al. (2020). ANG1005, a brain-penetrating peptide-drug conjugate, shows activity in patients with breast cancer with leptomeningeal carcinomatosis and recurrent brain metastases. Clin Cancer Res. PubMed · DOI
- 2Drappatz J et al. (2013). Phase I study of GRN1005 in recurrent malignant glioma. Clin Cancer Res. PubMed · DOI
- 3Kurzrock R et al. (2012). Safety, pharmacokinetics, and activity of GRN1005, a novel conjugate of angiopep-2, a peptide facilitating brain penetration, and paclitaxel, in patients with advanced solid tumors. Mol Cancer Ther. PubMed · DOI
- 4Demeule M et al. (2008). Identification and design of peptides as a new drug delivery system for the brain. J Pharmacol Exp Ther. PubMed · DOI
- 5Régina A et al. (2008). Antitumour activity of ANG1005, a conjugate between paclitaxel and the new brain delivery vector Angiopep-2. Br J Pharmacol. PubMed · DOI
- 6Demeule M et al. (2008). Involvement of the low-density lipoprotein receptor-related protein in the transcytosis of the brain delivery vector Angiopep-2. J Neurochem. PubMed · DOI
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