Melflufen
melphalan flufenamide, Pepaxto (EUA, retirado), Pepaxti (UE), Ygalo (nome de desenvolvimento)
1O que é
O melflufen é um conjugado péptido-fármaco, o que neste caso significa algo específico e engenhoso: o péptido não é o fármaco nem apenas um transportador até um recetor. O melphalan é uma quimioterapia alquilante com décadas, que danifica o ADN. Ligado a um éster dipeptídico lipofílico curto, torna-se altamente lipossolúvel e difunde-se muito rapidamente para o interior das células. Uma vez lá dentro, as aminopeptidases intracelulares — que as células de mieloma múltiplo expressam em níveis elevados — clivam o péptido, libertando melphalan hidrofílico, que fica então efetivamente retido no interior da célula. O resultado é uma concentração intracelular de agente alquilante muito superior à que a perfusão do próprio melphalan daria, com um enriquecimento favorável às células ricas nessas peptidases.
A sua história é também um aviso. A FDA concedeu aprovação acelerada em fevereiro de 2021 com base no ensaio de braço único HORIZON. O ensaio aleatorizado confirmatório, OCEAN, atingiu o seu objetivo de sobrevivência livre de progressão, mas mostrou pior sobrevivência global do que o comparador em parte da população. O promotor retirou o produto do mercado dos EUA em outubro de 2021 e a aprovação acabou por ser retirada. A EMA, avaliando os mesmos dados, autorizou-o em 2022 com uma indicação restrita. A mesma evidência, conclusões opostas — uma ilustração útil de como interagem a aprovação acelerada e os ensaios confirmatórios.
2Como se pensa que funciona
3O que mostra a investigação
Mieloma múltiplo recidivante/refratário, braço único
Mieloma múltiplo recidivante/refratário, aleatorizado
Trabalhos em combinação
4Efeitos secundários e interações reportados
Reportado na literatura
Literatura. Predomina a mielossupressão — a trombocitopenia, a neutropenia e a anemia são muito frequentes e muitas vezes graves, com hemorragia e infeção como riscos a jusante. Também relatados: fadiga, náuseas, diarreia, pirexia, reações relacionadas com a perfusão e risco de neoplasia secundária, como com os agentes alquilantes em geral. O rótulo da UE inclui as advertências da classe dos citotóxicos.
Graves. citopenias graves que exigem transfusão e suporte com fatores de crescimento; infeções graves, incluindo pneumonia; o sinal de sobrevivência global do OCEAN nos doentes previamente transplantados é, em si, o achado de segurança com maiores consequências.
Reportado pela comunidade
nenhum; não existe uso comunitário.Teórico. os agentes alquilantes danificam a reserva de células estaminais, o que explica de forma plausível a importância do estado de transplante prévio e porque é que a mielodisplasia secundária é uma preocupação a longo prazo.
Interações. mielossupressão aditiva com outros fármacos citotóxicos ou mielossupressores; as vacinas vivas estão contraindicadas durante o tratamento; a coadministração de dexametasona traz o seu próprio conjunto de interações (CYP3A4, glicose, risco de infeção).
Marcadores que os investigadores costumam monitorizar
Estes seguem o rótulo e os protocolos dos ensaios:
| Marcador | Porque é vigiado |
|---|---|
| Hemograma completo com plaquetas, neutrófilos e hemoglobina | a toxicidade limitante da dose; verificado antes de cada dose e frequentemente entre ciclos. |
| Paraproteína sérica e urinária, cadeias leves livres | as medidas de resposta da doença no mieloma. |
| Avaliação da medula óssea | para a profundidade da resposta e para a mielodisplasia secundária ao longo do tempo. |
| Função renal (creatinina, TFGe) | o mieloma danifica frequentemente os rins e a depuração afeta a tolerabilidade. |
| Enzimas hepáticas e bilirrubina | de rotina com qualquer citotóxico. |
| Marcadores de infeção e vigilância clínica | a infeção neutropénica é a principal causa de danos graves. |
| Cálcio e LDH | atividade da doença e carga tumoral. |
| Estado de transplante autólogo prévio | não é um marcador laboratorial, mas é a variável de estratificação mais importante na análise do OCEAN e na indicação da UE. |
Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.
5Formulação e contexto de administração
Fornecido como pó para e diluição pela farmácia hospitalar, sendo depois administrado como perfusão intravenosa de 30 minutos através de um cateter venoso central, num ciclo com dexametasona. É um agente citotóxico sujeito ao conjunto completo de requisitos de preparação, contenção e eliminação, preparado apenas por pessoal de farmácia treinado. Não existe via de autoadministração em ambulatório nem orientação de autopreparação, e nada nesta secção se aplica a qualquer outro contexto.
6Estudado habitualmente em conjunto com
Dexametasona (parceira obrigatória em todos os trabalhos principais), pomalidomida (comparador no OCEAN), daratumumab e bortezomib (estudos de combinação). Ligação cruzada: ANG1005 (#249) e o conceito de conjugado péptido-fármaco em geral; motixafortide como outro péptido usado nos cuidados do mieloma, para mobilização de células estaminais.
Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.
7Estado regulamentar por região
| Região | Estado (verificado em —) |
|---|---|
| Estados Unidos | Não disponível. A FDA concedeu aprovação acelerada em fevereiro de 2021 (Pepaxto); produto retirado voluntariamente do mercado em outubro de 2021 após o OCEAN, e a aprovação foi posteriormente retirada na sequência de procedimentos da FDA † |
| União Europeia | Autorizado pela EMA em 2022 como Pepaxti, em combinação com dexametasona, para adultos com mieloma múltiplo recidivante/refratário que receberam pelo menos três linhas de terapêutica anteriores, são refratários a classes definidas e — segundo a redação da indicação — não foram submetidos a transplante autólogo de células estaminais ou tiveram um tempo até à progressão superior a 3 anos após o mesmo † |
| Reino Unido | Estatuto a confirmar; não se presume que siga a autorização da UE após o Brexit † |
| Austrália | Não aprovado † |
| África do Sul | Não registado † |
| Desporto | Não relevante; a quimioterapia citotóxica não é um agente de dopagem e não consta da lista. Não proibido |
8Questões em aberto
- Se a desvantagem na sobrevivência global no OCEAN está realmente confinada aos doentes previamente transplantados, ou se o achado de subgrupo é ruído.
- Porque é que a EMA e a FDA chegaram a conclusões opostas com dados idênticos, e o que isso implica para a aprovação acelerada em geral.
- Se a abordagem de conjugação peptídica para o transporte de agentes alquilantes tem futuro com uma população de doentes ou uma combinação mais bem escolhidas.
- Se a expressão de aminopeptidases poderia ser usada prospetivamente para selecionar doentes.
9Referências
- 1Richardson PG et al. (2021). Melflufen plus dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma (HORIZON): a Phase 2 study. J Clin Oncol. PubMed
- 2Schjesvold FH et al. (2022). Melflufen or pomalidomide plus dexamethasone for patients with multiple myeloma refractory to lenalidomide (OCEAN): a randomised, head-to-head, open-label, Phase 3 study. Lancet Haematol. PubMed
- 3Chauhan D et al. (2013). In vitro and in vivo antitumor activity of a novel alkylating agent, melphalan-flufenamide, against multiple myeloma cells. Clin Cancer Res. PubMed · DOI
- 4Wickström M et al. (2017). Melflufen — a peptidase-potentiated alkylating agent in clinical trials. Oncotarget. PubMed · DOI
- 5FDA (2021). Oncopeptides withdraws Pepaxto from the US market; subsequent withdrawal of approval proceedings. PubMed
- 6EMA (2022). Pepaxti: EPAR and summary of product characteristics. PubMed
As referências estão a ser associadas a identificadores PubMed/DOI; até lá, as ligações pesquisam a citação no PubMed.
† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.
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Efeitos secundários autorreportados Fase 2
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