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KRAS peptide vaccines

ELI-002 2P e ELI-002 7P (vacinas peptídicas anfifílicas de KRAS mutado), vacina peptídica mKRAS, vacina agrupada de péptidos longos de KRAS mutado, TG01 (vacina peptídica de RAS anterior), GI-4000 (construção de RAS anterior baseada em levedura)

Oncologia e imagiologia
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Nota sobre este perfil. Estas são vacinas experimentais administradas apenas no âmbito de ensaios clínicos sob supervisão oncológica. Nenhuma está aprovada ou disponível fora de ensaios, e nada aqui descreve preparação própria.

1O que é

O KRAS é o oncogene mais frequentemente mutado no cancro humano — presente em cerca de 90% dos adenocarcinomas ductais do pâncreas, em cerca de 40% dos cancros colorretais e numa parte substancial dos adenocarcinomas do pulmão — e as mutações concentram-se num número muito reduzido de posições, esmagadoramente no codão 12. Isso faz do KRAS mutado um alvo invulgar: é verdadeiramente específico do tumor, como um neoantigénio, mas é partilhado por muitos doentes, como um antigénio convencional, pelo que uma vacina pronta a usar que abranja sete mutações pode, em princípio, servir a maioria dos doentes com um cancro impulsionado por KRAS. É, no papel, o melhor de dois mundos.

O ELI-002 é a tentativa mais avançada. A sua característica distintiva é a forma de entrega, e não a escolha do antigénio: acoplar uma cauda lipídica tanto aos péptidos como ao adjuvante CpG faz com que se liguem à albumina sérica, que é naturalmente transportada para os gânglios linfáticos, concentrando antigénio e adjuvante onde as células T são ativadas em vez de os deixar no local da injeção. As vacinas anteriores dirigidas ao KRAS (TG01, GI-4000) testaram a ideia do antigénio sem esta abordagem de entrega e não produziram resultados clínicos convincentes.

2Como se pensa que funciona

Os péptidos conjugados com lípido e o adjuvante CpG ligam-se à albumina após a injeção subcutânea e acumulam-se nos gânglios linfáticos de drenagem.
O CpG-7909 é um do TLR9; entregue no mesmo gânglio que o antigénio, induz a maturação das células dendríticas e uma resposta polarizada para Th1.
Os péptidos longos que abrangem o codão mutado são processados e apresentados tanto na classe I como na classe II, pelo que são geradas respostas CD8+ e CD4+ e a abordagem não está restrita a um único tipo HLA.
As células T resultantes reconhecem uma sequência que só existe nas células tumorais, pelo que a autoimunidade dirigida ao alvo deveria, em princípio, ser impossível — uma vantagem real face às vacinas de gp100 ou HER2.
O contexto pretendido é a doença residual mínima após cirurgia e quimioterapia, quando a carga tumoral e a imunossupressão estão no seu nível mais baixo.
Péptidos que abrangem a mutação específica de KRAS presente no tumor de um doente. A sequência mutada é estranha ao sistema imunitário de uma forma que a proteína normal não é.Esquema — sem escala

3O que mostra a investigação

Grau A (negative on primary endpoint)

Cancro do pâncreas ressecado, aleatorizado

O AMPLIFY-7P, um ensaio aleatorizado de fase 2 de ELI-002 7P versus observação em doentes com adenocarcinoma ductal do pâncreas ressecado após terapêutica adjuvante padrão, não atingiu o seu objetivo primário de sobrevivência livre de doença na população por intenção de tratar (relatado em junho de 2026). Uma análise post hoc restrita aos doentes com ressecção completa (R0) relatou um hazard ratio de 0.65 (p = 0.048), com uma sobrevivência livre de doença mediana de cerca de 23.8 versus 12.8 meses, e o desequilíbrio nos doentes com margens positivas (R1) favoreceu o braço de controlo. Os dados de sobrevivência global eram imaturos. O promotor declarou a intenção de realizar uma fase 3 de registo limitada a doentes com ressecção R0 e administração prolongada †. O resumo honesto: o ensaio aleatorizado falhou o seu objetivo primário; a análise R0 é post hoc e geradora de hipóteses, e os subgrupos post hoc em ensaios de vacinas oncológicas têm um mau historial (ver perfis 232 e 236).
Grau B (strong)

Imunogenicidade

No AMPLIFY-201 (fase 1) e no AMPLIFY-7P, foram induzidas respostas de células T específicas para KRAS mutado na grande maioria dos doentes avaliáveis — relatadas acima de 80% na fase 1 e em cerca de 99% dos doentes avaliáveis em relatórios posteriores da fase 2 — em diversos tipos HLA, com respostas CD4+ e CD8+ e reduções dos biomarcadores tumorais nos doentes com resposta (Pant 2024, Nature Medicine). A magnitude da resposta de células T associou-se a uma sobrevivência livre de doença mais longa em análise post hoc (hazard ratio relatado de cerca de 0.22 para respostas elevadas versus baixas). Este é o conjunto de dados de imunogenicidade mais forte de qualquer vacina oncológica de antigénio partilhado, e a área já aprendeu repetidamente que isto não garante benefício clínico. [1]

Vacina agrupada de péptidos longos de KRAS mutado com bloqueio de checkpoint

Um programa académico testou uma vacina agrupada de péptidos longos de KRAS mutado com ipilimumab e nivolumab no cancro do pâncreas e colorretal ressecado, relatando imunogenicidade e exequibilidade em pequenas coortes. Apenas fase inicial.

Vacinas de RAS anteriores

O TG01 (uma vacina peptídica de RAS com GM-CSF) relatou respostas imunitárias e algum sinal de sobrevivência em pequenas coortes de cancro do pâncreas ressecado; o GI-4000 (uma construção de RAS mutado baseada em levedura) não mostrou benefício num ensaio aleatorizado adjuvante no cancro do pâncreas. Nenhum estabeleceu eficácia.

4Efeitos secundários e interações reportados

Reportado na literatura

a reatogenicidade é o achado dominante — reações no local da injeção, febre, arrepios, fadiga e sintomas gripais, compatíveis com um adjuvante do TLR9, sobretudo de grau 1–2 e nos dias seguintes à dose. Não foi relatada toxicidade limitante da dose na fase 1 nem foram descritos acontecimentos de libertação de citocinas de grau 3 relacionados com o tratamento. Como a sequência-alvo não existe nas células normais, não seria de esperar toxicidade autoimune e nenhuma foi relatada.

Reportado pela comunidade

Uso na comunidade: praticamente nenhum documentado.

Teórico. os adjuvantes da classe CpG acarretam um risco teórico de provocar ou agravar doença autoimune, razão pela qual os doentes com doenças autoimunes ativas são geralmente excluídos. As células T induzidas pela vacina poderiam, em princípio, causar inflamação em locais de tumor oculto.

Interações. inibidores de checkpoint (estudados em associação em ensaios académicos); os corticosteroides e a quimioterapia citotóxica em curso atenuam as respostas, razão pela qual a vacinação se segue à conclusão da quimioterapia adjuvante.

Marcadores que os investigadores costumam monitorizar

A partir dos protocolos dos ensaios:

MarcadorPorque é vigiado
Genótipo da mutação KRAS do tumoro critério de elegibilidade; a vacina tem de corresponder à mutação do doente.
Magnitude e variação relativa da resposta de células T específicas para KRAS mutado (ELISpot, citometria de fluxo, ensaios citolíticos)a leitura farmacodinâmica e, nestes ensaios, um preditor post hoc da sobrevivência livre de doença. Tratar com cautela as alegações preditivas de análises post hoc.
DNA tumoral circulante (ctDNA), sobretudo a fração alélica de KRAS mutadoo marcador de doença residual mínima mais informativo neste contexto e, cada vez mais, o objetivo biológico primário em ensaios de vacinas adjuvantes.
CA 19-9o marcador tumoral padrão do pâncreas; foram relatadas reduções nos doentes com resposta à vacina na fase 1.
Sobrevivência livre de doença e sobrevivência global com imagiologia segundo o protocoloos objetivos que irão decidir a questão.
Estado das margens de ressecção (R0 versus R1)não é um marcador de monitorização, mas a variável de que depende toda a história post hoc; qualquer alegação futura tem de ser lida à luz de como foi equilibrada.
Hemograma, painel metabólico completo, temperatura e avaliação do local da injeção após a dosereatogenicidade e segurança de rotina.

Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.

5Formulação e contexto de administração

Fornecido como mistura de péptidos anfifílicos em frasco refrigerado e adjuvante CpG anfifílico, aspirados e combinados pela farmácia do ensaio e administrados por via subcutânea por pessoal com formação — seis doses de indução semanais seguidas de uma série de reforços, com uma administração de manutenção mais longa prevista para a fase 3. Não é necessária pré-seleção de HLA, o que é uma vantagem prática face aos perfis 231, 232 e 236; em vez disso, a genotipagem do KRAS do tumor é o teste de elegibilidade. Não existe versão de preparação própria, manipulada ou ambulatória destes produtos, nem qualquer cálculo de dose apropriado para publicar.

6Estudado habitualmente em conjunto com

CpG-7909 (adjuvante agonista do TLR9, parte integrante do ELI-002); ipilimumab e nivolumab (programa académico de péptidos agrupados); quimioterapia adjuvante com mFOLFIRINOX ou à base de gemcitabina como padrão de cuidados prévio. Conceptualmente relacionados: vacinas peptídicas de neoantigénios (perfil 238), IMA901 e vacinas multipeptídicas (perfil 236).

Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.

7Estado regulamentar por região

RegiãoEstado (verificado em —)
Estados UnidosNão aprovado pela FDA; experimental. Uma fase 3 de registo no cancro do pâncreas com ressecção R0 foi anunciada como intenção, não como resultados já iniciados †
União EuropeiaNão autorizado
Reino UnidoSem licença
AustráliaNão aprovado
África do SulNão registado na SAHPRA
DesportoNão consta da lista da WADA; sem aplicação no desempenho

8Questões em aberto

  • O efeito post hoc restrito a R0 manter-se-á numa fase 3 aleatorizada prospetiva, ou seguirá o padrão dos perfis 232 e 236?
  • Poderá a eliminação do ctDNA servir como objetivo substituto validado para vacinas oncológicas adjuvantes, o que tornaria estes ensaios muito mais rápidos?
  • Representa a entrega de antigénio e adjuvante dirigida aos gânglios linfáticos uma verdadeira mudança de patamar, ou uma melhoria incremental da imunogenicidade que continua a não chegar ao benefício clínico?

9Referências

  1. 1Pant S et al. (2024). Lymph-node-targeted, mKRAS-specific amphiphile vaccine in pancreatic and colorectal cancer: the phase 1 AMPLIFY-201 trial. Nature Medicine. PubMed · DOI
  2. 2Elicio Therapeutics (2026). Results from the phase 2 AMPLIFY-7P study of ELI-002 7P in adjuvant pancreatic cancer — sponsor announcement, June 2026 [verify; peer-reviewed publication pending]. PubMed
  3. 3Zhang Y, Jaffee EM et al. (2024). Pooled mutant KRAS long peptide vaccine with ipilimumab and nivolumab in resected pancreatic and colorectal cancer — early-phase report. Journal of Clinical Oncology abstract or primary report [verify]. PubMed
  4. 4Palmer DH et al. (2020). TG01/GM-CSF and adjuvant gemcitabine in patients with resected RAS-mutant adenocarcinoma of the pancreas (CT TG01-01). Cancer Immunology, Immunotherapy. PubMed · DOI
  5. 5Moore MJ et al. (2015). GI-4000 plus gemcitabine versus gemcitabine alone in patients with resected pancreas cancer with activating RAS mutations — randomised trial. Journal of Clinical Oncology abstract [verify]. PubMed
  6. 6ClinicalTrials.gov. NCT05726864 — AMPLIFY-7P. PubMed

As referências estão a ser associadas a identificadores PubMed/DOI; até lá, as ligações pesquisam a citação no PubMed.

† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.

10Comunidade

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Efeitos secundários autorreportados Fase 2

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11Histórico da página

31/10/2026Profile published — awaiting medical review

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